Synthesis of new eterocyclic chemotypes with possible use for the pharmacotherapy of depression and the chronic complications of diabetes mellitus: biochemical and computational approach

 
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2004 (EL)
Σύνθεση νέων ετεροκυκλικών χημειοτύπων με πιθανή φαρμακοθεραπευτική χρησιμότητα στην αντιμετώπιση της κατάθλιψης και των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη: βιοχημική και υπολογιστική προσέγγιση
Synthesis of new eterocyclic chemotypes with possible use for the pharmacotherapy of depression and the chronic complications of diabetes mellitus: biochemical and computational approach

Ζήκα, Χαρίκλεια Α.

Πραγματοποείται η σύνθεση νέων ετεροκυκλικών χημειοτύπων που είναι : α)παράγωγα του ινδολίου με πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία της κατάθλιψης και β)2,4-2,5-υποκατεστημένα παράγωγα του πυρρολίου με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη. Για τη σύνθεσή τους εφαρμόζονται καθιερωμένες αλλά και νέες συνθετικές προσεγγίσεις. Το τελικό ινδολικό παράγωγο μελετάται ως προς την ικανότητά του να αλληλεπιδρά in vitro με υποδοχείς της ντοπαμίνης. Επίσης εξετάζεται η ικανότητά του να αλληλεπιδρά σεροτονίνης(5-ΗΤ1Α, 5-ΗΤ2Α, 5-ΗΤ2C) όσο και ντοπαμίνης(D1 και D2). Βρέθηκε ότι η ένωση αυτή αλληλεπιδρά κυρίως με τους υποδοχείς 5-ΗΤ2C ενώ δεν παρουσιάζει καμία αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης. Επίσης εξετάζεται η ικανότητά του να αναστέλλει in vitro το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης και να αποτρέπει τη γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών. Τέλος εξετάστηκε ex vivo η ικανότητά της να διαπερνά το εντερικό επιθήλιο επιμύων και βρέθηκε υπολογιστικά η πολική μοριακή επιφάνειά της, δύο παράμετροι που σχετίζονται με φαινόμενα παθητικής διέλευσης βιομεμβρανών. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών εάν συνδυαστούν υποδεικνύουν ότι η ένωση αυτή θα μπορούσε να χορηγηθεί per os και θα είχε την ικανότητα να διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σύνθεση των παραγώγων του πυρρολίου έγινε με αντιδράσεις Friedel-Grafts. Κατά τις παραπάνω αντιδράσεις παρατηρήθηκε ενδομοριακή μετάθεση αροϋλυποκαταστάτη. Προτείνεται πιθανός μηχανισμός αυτού του φαινομένου. Τα τελικά παράγωγα του πυρρολίου μελετώνται ως προς την ικανότητά τους να αναστέλλουν το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης και τη γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών. Τέλος καταβάλλεται προσπάθεια συσχετισμού υπολογισμένων επιλεγμένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων διαφόρων ενώσεων με τη δραστικότητά τους ως αναστολέων του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης
New heterocyclic chemotypes are syntesized that are derivatives of 1) the octahydroindolquinoline that may be useful for the pharmacology of depression and II)2,4- and 2,5- substituted pyrroles that may be useful for the pharmacotherapy of the chronic compilications of diabetes mellitus. For the synthesis of the compounds, known reactions, appropriately modified, were applied as well as novel synthetic procedures were developed. The new indole derivative was tested in vitro for its affinity for serotonin receptors(5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT1C) and dopamine receptors(D1 and D2). It was found that the compound acts mainly at 5-HT2C receptors whereas it expresses no binding affinity at dopamine receptors. Also, it was in vitro for its ability to inhibit the enzyme aldose reductase and to inhibit in vitro the irreversible modification of proteins. Finally, it was tested ex vivo for its intestinal permeability while its polar molecular surface area was calculated. These two paramenters are related to passive permeability through biomembranes. Taken together, the above results indicate that the compound could be given per os and it could penetrate the blood brain barrier. The synthesis of the pyrrole derivatives was carried out based on Friedel-Grafts acylations. Intramolecular aroyl migritation was observed and a possible mechanism is proposed. The new pyrrole derivatives were tested in vitro for their ability to inhibit the enzyme aldose reductase and the irreversible modification of proteins. Finally, a number of psysicochemical properties were calculated for several molecules with different structures. The calculated properties and the ability of the compounds to inhibit the enzyme aldose reductase were correlated using regression analyses

PhD Thesis / Διδακτορική Διατριβή
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis

Pharmaceutical chemistry, Experiments
Serotonin
Σεροτονίνη
Depression, Mental
Ινδολικά και πυρρολικά παράγωγα
Diabetes Mellitus
Γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών
Indole and pyrrole derivatives
Aldose reductase
Antidepressants, Synthesis
Αντικαταθλιπτικά, Σύνθεση
Κατάθλιψη, ψυχική
Σακχαρώδης διαβήτης
Glycation of proteins
Φαρμακευτική χημεία, Πειράματα
Αναγωγάση αλδόζης

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (EL)
Aristotle University of Thessaloniki (EN)

Ελληνική γλώσσα
Αγγλική γλώσσα

2004
2009-06-21T21:00:00Z


Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Σχολή Επιστημών Υγείας, Τμήμα Φαρμακευτικής

This record is part of 'IKEE', the Institutional Repository of Aristotle University of Thessaloniki's Library and Information Centre found at http://ikee.lib.auth.gr. Unless otherwise stated above, the record metadata were created by and belong to Aristotle University of Thessaloniki Library, Greece and are made available to the public under Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International license (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0). Unless otherwise stated in the record, the content and copyright of files and fulltext documents belong to their respective authors. Out-of-copyright content that was digitized, converted, processed, modified, etc by AUTh Library, is made available to the public under Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International license (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0). You are kindly requested to make a reference to AUTh Library and the URL of the record containing the resource whenever you make use of this material.
info:eu-repo/semantics/openAccess



*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.