Synthetic studies on the total synthesis of Akanthomycin and Cordypyridone A-C natural products

see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*

2009 (EN)
Μελέτη της ολικής σύνθεσης των φυσικών προϊόντων Akanthomycin και Cordypyridone A-C
Synthetic studies on the total synthesis of Akanthomycin and Cordypyridone A-C natural products

Φωτιάδου, Άννα Δημήτριου

Στόχο στην παρούσα διπλωματική εργασία αποτελούσε η ολική σύνθεση των φυσικών προϊόντων akanthomycin και cordypyridone A-C, των οποίων κοινό χαρακτηριστικό αποτελεί η παρουσία του δακτυλίου της Ν-υδροξυ-πυριδόνης-2. Οι ενώσεις αυτές απομονώθηκαν το 2002 από τον μύκητα Akanthomyces gracilis ARS 2910 ενώ παρουσιάζουν ενδιαφέρουσα βιολογική δράση. Πιο συγκεκριμένα παρατηρήθηκε ότι εμφανίζουν δραστικότητα έναντι του βακτηρίου Staphylococcus aureus. Οι ενώσεις Cordypyridone A και B αποτελούν αντιβιοτικά ίδιας περίπου δραστικότητας και η δράση τους εντοπίζεται στην αναστολή της ανάπτυξης του βακτηρίου. Με λίγο μειωμένη τη δράση της ακολουθεί η akanthomycin ενώ η cordypyridone C είναι η λιγότερο δραστική ένωση. Για τη επίτευξη αυτού του στόχου ακολουθήθηκε μία πορεία με αρχική πρώτη ύλη τον μηλονικό διμεθυλεστέρα από τον οποίο συντέθηκαν το ακετυλο-παράγωγο της 5-υδροξυ-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-6-ενάλης (50) και η 5-(tert-βουτυλο-διμεθυλο-σιλανυλοξυ)-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-6-ενάλη (51). Η αλδεϋδη 51 ακολούθως χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση του μεθυλεστέρα του 3-((7-(tert-βουτυλο-διμεθυλο-σιλανυλοξυ)-4,6,8-τριμεθυο-δεκα-2,8-διενο)-(4-μεθοξυ-βενζυλ)-αμινο)-προπιονικού οξέος (105) από το οποίο στη συνέχεια έγινε μία προσπάθεια για τη σύνθεση του επταμελούς δακτυλίου που περιέχεται στο μόριο της akanthomycin με τη χρήση αντιδραστηρίων σχηματισμού ρίζας. Οι αλδεϋδες 50 και 51 χρησιμοποιήθηκαν για τη σύνθεση του ακετυλο-παραγώγου της 4-υδροξυ-3-(5-υδροξυ-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-1,6-διεν-)-1 Η-πυριδόνης-2 (110) και της 3-(5-(tert-βουτυλο-διμεθυλο-σιλανυλοξυ)-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-1,6-διεν)-4-υδροξυ-1Η-πυριδόνης-2 (111) αντίστοιχα. Για την επίτευξη του στόχου, μας τα προϊόντα 110 και 111 έλαβαν μέρος σε μία σειρά κατιονικών αντιδράσεων με απώτερο στόχο την ενεργοποίηση του α-διπλού δεσμού της πυριδόνης και διάνοιξη του τελικού διπλού δεσμού προς κυκλοποίηση ή το σχηματισμό κατιόντος στη θέση του υδροξυλίου και κυκλοποίηση μέσω του α-διπλού δεσμού της πυριδόνης. Δυστυχώς οι ανωτέρω προσπάθειές μας δεν μας οδήγησαν στα τελικά μόρια-στόχους. Στην προσπάθειά μας αυτή οδηγηθήκαμε σε ένα άλλο απροσδόκητο προϊόν. Και από τις δύο αυτές ενώσεις με εφαρμογή ισχυρά όξινων συνθηκών οδηγηθήκαμε στο κοινό προϊόν 4-υδροξυ-3-(2-υδροξυ-2,4-διμεθυλο-5-(1-μεθυλο-προπενυλο)-κυκλοπεντυλ)-1Η-πυριδόνη-2 (119). Το προϊόν αυτό στη συνέχεια θα μελετηθεί για τη δυνατότητα διάνοιξης του πενταμελούς δακτυλίου του και την επέκταση του σε κυκλοεξανικά και κυκλοεπτανικά παράγωγα.
Purpose of the current project was the total synthesis of natural products akanthomycin and cordypyridones, both belonging in the family of N-hydroxy-pyridone-2 alkaloids. The target compounds were isolated in 2002 from entomopathogenic fungus Akanthomyces gracilis ARS 2910 and they possess interesting biological activity. More particularly it was found that cordypyridone A and B are equally potent antibiotics against Staphylococcus aureus, causing growth inhibition, while akanthomycin is slightly less potent followed by cordypyridone C which is the least active derivative in this raw. Starting from commercial available methyl malonate, a series of stereoselective side chain aldehydes (ex. (2S, 4R,E)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,4,6-trimethyl-oct-6-enal 51) were prepared following the desymmetrization and functionalization of meso-2,4-dimethyl glutaric anhydride. The synthesized aldehydes were further utilized either for the synthesis of pyridone derivatives (ex. 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,4,6-trimethyl-octa-1,6-dienyl]-4-hydroxy-1H-pyridin-2-one 111) by coupling them through Knoevenagel condensation with 2,4-dihydroxy-pyridine or as partners of a Horner-Wodsworth-Emmons reaction with amino-protected β-alanine phosphonate derivative (104) for the synthesis of open-chain radical precursors (105). Attempts to produce the desired cycloheptane ring through radical cyclization of compound (105) failed probably due to electronic effects, leading only to isomerized or reduced products. On the other hand, the challenge of activating pyridone derivatives (111) with Lewis acids mainly led to by-products or decomposition products. However our attempts, by utilizing strong acidic condition, led to a highly selective regio and stereoselective reaction of the parent compounds (111), producing a five member cyclized pyridone compound, namely 4-hydroxy-3-[2-hydroxy-2,4-dimethyl-5-(1-methyl-propenyl)-cyclopentyl]-1H-pyridin-2-one (119). This product will be examined in due course for the possibility of ring expansion to yield the desired cyclohexane and cycloheptane ring systems.

Postgraduate Thesis / Μεταπτυχιακή Εργασία

Αλκαλοειδή πυριδόνης
Ριζική κυκλοποίηση
Biomimetic synthesis
Βιομιμητική σύνθεση
Κατιονική κυκλοποίηση
Pyridone alkaloids
Cationic cyclizations
Radical cyclizations

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (EL)
Aristotle University of Thessaloniki (EN)


Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Σχολή Θετικών Επιστημών, Τμήμα Χημείας

This record is part of 'IKEE', the Institutional Repository of Aristotle University of Thessaloniki's Library and Information Centre found at Unless otherwise stated above, the record metadata were created by and belong to Aristotle University of Thessaloniki Library, Greece and are made available to the public under Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International license ( Unless otherwise stated in the record, the content and copyright of files and fulltext documents belong to their respective authors. Out-of-copyright content that was digitized, converted, processed, modified, etc by AUTh Library, is made available to the public under Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International license ( You are kindly requested to make a reference to AUTh Library and the URL of the record containing the resource whenever you make use of this material.

*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)