Ο υποδοχέας θανάτου p75 είναι ένας παν-νευροτροφικός υποδοχέας, ανήκει στην
οικογένεια υποδοχέων TNFR και εκφράζεται, τόσο σε νευρώνες όσο και στη γλοία,
κατά την ανάπτυξη και την ενήλικο ζωή και μπορεί να επάγεται η έκφρασή του
ύστερα από τραύμα ή/και ασθένεια. Έχει περιγραφεί εκτενώς, ότι ο υποδοχέας p75
μπορεί να διαμεσολαβεί μια πληθώρα λειτουργιών όπως ο κυτταρικός θάνατος, η
επιβίωση, η αξονική αύξηση, ο πολλαπλασιασμός και η μυελίνωση. Επιπλέον, ο
υποδοχέας p75 συνδέει όλες τις νευροτροφίνες και είναι ο υψηλής συγγένειας
σύνδεσης υποδοχέας για τις ανώριμες ισομορφές των νευροτροφινών (προ-
νευροτροφίνες). Μπορεί, επίσης, να συνδέει άλλους μη νευροτροφικούς συνδέτες
όπως το Αβ-αμυλοειδές, οι πρωτεΐνες prion (PrP) ή πρωτεΐνες μυελίνωσης όπως η
γλυκοπρωτεΐνη που σχετίζεται με τη μυελίνη (ΜΑG). Λόγω της έλλειψης εγγενούς
ενζυμικής ενεργότητας, αλληλεπιδρά με μια πληθώρα ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών για
να ενεργοποιεί διάφορους σηματοδοτικούς καταρράκτες. Έχει εδραιωθεί σε μελέτες
δομής-λειτουργίας ότι οι διαφορετικοί συνδέτες προκαλούν διαφορετικές αλλαγές
διαμόρφωσης του μορίου του υποδοχέα που ρυθμίζουν διαφορικά την κυτταρική
απόκριση. Η κατανόηση της φυσιολογίας, γενετικής και μοριακής βιολογίας του
υποδοχέα μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών
προσεγγίσεων της δυσλειτουργίας του νευρικού συστήματος σε παθολογικές
καταστάσεις. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε την εξαρτώμενη από συνδέτη
αλληλεπίδραση μεταξύ του υποδοχέα p75 και της πρωτεΐνης RIP-2, μιας πρωτεΐνης
προσαρμογής, που σχετίζεται με την κυτταρική επιβίωση των κυττάρων Schwann και
παρουσιάζουμε τον εν δυνάμει προστατευτικό ρόλο δύο καινοτόμων συνδετών του
p75, της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) και του συνθετικού της αναλόγου
BNN27, στην απόπτωση.
(EL)
The p75 death receptor is a pan-neurotrophin receptor, belongs to TNFR
family and is expressed, both on neurons and glia, during development and adulthood
and it can be induced after nerve injury or/and disease. It has been extensively
described that p75NTR can mediate a variety of functions such as cell death, survival,
axonal growth, proliferation and myelination. In addition, p75NTR binds to all
neurotrophins and is the high-affinity receptor for the immature isoforms of
neurotrophins (pro-neurotrophins). It can also bind other non neurotrophic ligands
such as Aβ-amyloid, prion proteins (PrP) or myelin derived proteins such as myelinassociated
glycoprotein (MAG). Due to lack of intrinsic enzymatic activity, it
interacts with a plethora of intracellular proteins in order to activate different
signaling cascades. In structure-function studies has been established that different
ligands evoke different conformational changes of the receptor molecule that regulate
differentially the cellular response. Understanding of its physiology, genetic and
molecular biology may contribute to novel therapeutic approaches to malfunction of
the nervous system in pathological conditions. In this study, we investigated the
ligand-depended interaction between p75NTR and receptor-interacting protein 2
(RIP-2), an adaptor protein involved in cell survival in Schwann cells and we
demonstrate the potential protective role of two novel p75NTR ligands,
dehydroepiandrosterone (DHEA) and its synthetic analogue BNN27, in apoptosis.
(EN)
