This item is provided by the institution :
University of Crete
Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



2010 (EN)
Μελέτη μοριακών μηχανισμών νευροεκφυλισμού και γήρανσης στο νηματώδη Caenorhabditis elegans
Investigation of molecular mechanisms of neurodegeneration in C.elegans

Βλάχος, Εμμανουήλ

Ταβερναράκης, Νεκτάριος

H ηλικιο-εξαρτώμενη κατάπτωση της υγείας επιβαρύνει με μεγάλο κόστος την κοινωνία. Παρόλο που έχει σημειωθεί αρκετή πρόοδος στη διάγνωση και θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με τους ηλικιωμένους, οι γνώσεις μας γύρω από τους βασικούς μηχανισμούς της γήρανσης και της συνεισφοράς τους στην ανάπτυξη και εξέλιξη ηλικιο-εξαρτώμενων διαταραχών είναι πολύ λίγες. Ανάμεσα στις πιο χαρακτηριστικές παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη μεγάλη ηλικία είναι αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες (νόσος Alzheimer’s, Parkinson’s και Huntington’s) που μαζί με τα εγκεφαλικά επεισόδια, οδηγούν στην απώλεια νευρικών κυττάρων και συμβάλλουν στην ακόμα μεγαλύτερη εξασθένηση και μείωση της δραστηριότητας ηλικιωμένων ατόμων. Μελέτες σε οργανισμούς-μοντέλα όπως ο Caenorhabditis elegans και η Drosophila melanogaster που προσφέρουν τη δυνατότητα γενετικών προσεγγίσεων, έχουν αποκαλύψει σημαντικές πληροφορίες γύρω από τους μοριακούς μηχανισμούς που υπόκεινται των φυσιολογικών διαδικασιών της γήρανσης και του νευροεκφυλισμού. Αυτές οι εξελίξεις είναι αρκετά υποσχόμενες ότι ο σύνδεσμος μεταξύ της γήρανσης και της εκδήλωσης των νευροεκφυλιστικών ασθενειών θα αποκαλυφθεί και θα απαντηθούν ερωτήματα όπως τα παρακάτω: i) Πώς η γήρανση επάγει ή ρυθμίζει τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που επικρατούν μεταξύ των ηλικιωμένων ατόμων; ii) Συναντώνται οι μοριακοί μηχανισμοί της γήρανσης και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών σε κάποιο σημείο; iii) Ποιοι είναι οι κοινοί παρονομαστές-καθοριστές των μηχανισμών; Σε αυτή τη μελέτη προσπαθήσαμε μέσω δύο παράλληλων προσεγγίσεων να αναζητήσουμε κοινά μόρια-καθοριστές μεταξύ του νευροεκφυλισμού και της γήρανσης στον C. elegans. Η πρώτη προσέγγιση περιλαμβάνει τη διερεύνηση του ρόλου μεταλλαγών που είναι γνωστό ότι οδηγούν σε αύξηση της διάρκειας ζωής του C. elegans (και αφορούν 3 μονοπάτια ελέγχου της γήρανσης: insulin/IGF μονοπάτι, διαιτητικός περιορισμός και πρωτεϊνική σύνθεση) στο νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο. Παράλληλα, η δεύτερη προσέγγιση περιλαμβάνει τη διερεύνηση του ρόλου μεταλλαγών που εμπλέκονται στο μηχανισμό του νεκρωτικού κυτταρικού θανάτου στον C. elegans, στη γήρανση του οργανισμού. Επίσης, σε ένα άλλο τμήμα της ερευνητικής μας μελέτης διερευνήσαμε αν καθοριστές της μιτοχονδριακής λειτουργίας θα μπορούσαν να αποτελούν τμήμα του μηχανισμού νευροεκφυλισμού που επάγεται από την α-συνουκλεΐνη (έγκλειστες δομές της α-συνουκλεΐνης είναι ένα κοινό παθολογικό χαρακτηριστικό τόσο σποραδικών όσο και οικογενών περιπτώσεων της ασθένειας του Parkinson). Για αυτό το λόγο εξετάστηκε ο ρόλος του ομόλογου της ενδονουκλεάσης G στη συσσωμάτωση της α-συνουκλεΐνης στους μύες καθώς και στο νευροεκφυλισμό. Επίσης, διερευνήθηκε αν η σπερμιδίνη μέσω του γνωστού ρόλου της στην επαγωγή της αυτοφαγίας (Eisenberg et al., 2009) μπορεί να καταστείλει τη συσσωμάτωση της α-συνουκλεΐνης. Εκτός από αυτό, διερευνήθηκε και η επίδρασή της στο νευροεκφυλισμό (που επάγεται από την α-συνουκλεΐνη στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες). (EL)
Age-dependent health decline has enormous social consequences. Despite significant progress in diagnosis and therapy of age-related disorders, our knowledge about the basic mechanisms controlling the ageing process and their contribution in the emergence and progress of age-related disorders, is very poor. Among the most characteristic age-related pathological situations are many neurodegenerative disorders (Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and Huntington’s disease). These diseases (together with stroke) result in neuronal loss and contribute to severe functional decline of elderly people. The ease of performing genetic studies in model organisms, such as Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster, has led to the discovery of significant information about the molecular mechanisms that underlie the physiological processes of ageing and neurodegeneration. These advances are promising enough to discover the intimate link between ageing and neurodegeneration, and give answer to questions such as the following: i) How is ageing inducing or regulating neurodegenerative disorders that persist among elderly people? ii) Are the molecular mechanisms of ageing and neurodegeneration meeting at some point? iii) Which are the common denominators of the mechanisms underlying both processes? During this thesis, we tried to discover common molecular determinants between ageing and neurodegeneration in C. elegans, by performing two parallel approaches. During the first approach, we investigated the effects of known lifespan-extending mutations (mutations associated with 3 main pathways controlling ageing: insulin/IGF pathway, calorie restriction and protein synthesis) in necrotic neuronal cell death. In parallel, during the second approach we tried to investigate the role of mutations implicated in the mechanisms of necrotic cell death, in organismal ageing. Furthermore, in another project of our thesis, we tried to investigate the role of known determinants of mitochondrial function, in the mechanism of α-synuclein-induced neurodegeneration (α-synuclein inclusions are a common pathological feature of sporadic and familial forms of Parkinson’s disease). We examined the role of endonuclease G homologue in α-synuclein muscle aggregation and α-synuclein-induced neurodegeneration in C. elegans. We also investigated whether spermidine (known for its role in autophagy induction) (Eisenberg et al., 2009) could inhibit α-synuclein muscle aggregation. Moreover, we also examined the effects of spermidine in α-synuclein-induced neurodegeneration. (EN)

text

Νευροεκφυλισμός

Πανεπιστήμιο Κρήτης (EL)
University of Crete (EN)

2010-11-19




*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)