Η κολιστίνη, ένα αντιβιοτικό που είχε εγκαταληφθεί για πολλά
χρόνια εξαιτίας της τοξικότητας της, πρόσφατα επανεισήχθη στην
κλινική πράξη λόγω της επικράτησης πολυανθεκτικών Gram-
αρνητικών βακτηρίων και της έλλειψης νέων αντιβιοτικών. Ωστόσο,
νέα δημοσιευμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητά της στην αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρές
νοσοκομειακές λοιμώξεις λείπουν από τη διεθνή και Ελληνική
βιβλιογραφία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η επαναξιολόγηση
της χρήσης της κολιστίνης στη θεραπεία λοιμώξεων κυρίως από
στελέχη Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa και
Klebsiella pneumonia μέσω μιας αναδρομικής και μιας προοπτικής
μελέτης ασθενών.
Στο νοσοκομείο «Eρρίκος Ντυνάν», ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο 450
κλινών πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική μελέτη κοόρτης (cohort).
Μελετήθηκαν οι ασθενείς που νοσηλεύθηκαν το χρονικό διάστημα
από την 1η Οκτωβρίου 2000 μέχρι τις 31 Ιανουαρίου 2004 και
έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 72 ώρες.
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίστηκε η
ενδονοσοκομειακή θνητότητα˙ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
ορίστηκαν η κλινική έκβαση της λοίμωξης και η εμφάνιση
νεφροτοξικότητας.
120
Στην αναδρομική αυτή μελέτη, 50 ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια
κολιστίνη για την αντιμετώπιση 54 επεισοδίων λοιμώξεων από
πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια. Η μέση (διάμεση) ημερήσια
δόση κολιστίνης ήταν 4,5 (3) εκατομμύρια IU και η μέση (διάμεση)
διάρκεια χορήγησης ήταν 21,3 (16,5) ημέρες. Η πλειονότητα των
λοιμώξεων αφορούσε σε νοσοκομειακές πνευμονίες (33,3%),
ακολουθούμενη από βακτηριαιμίες (27,8%), ουρολοιμώξεις (11,1%)
και ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (11,1%). Τα υπεύθυνα παθογόνα
μικρόβια που απομονώθηκαν ήταν στελέχη Acinetobacter baumannii
(51,9%), Pseudomonas aeruginosa (42,6%) και Klebsiella
pneumonia (3,7%) (από έναν ασθενή δεν απομονώθηκε παθογόνο
μικρόβιο). Η θνητότητα των υπό μελέτη ασθενών ήταν 24% (12/50
ασθενείς). Κλινική ανταπόκριση της λοίμωξης (ίαση και βελτίωση)
παρατηρήθηκε σε ποσοστό 66,7% (36/54 επεισόδια λοιμώξεων).
Στους υπό μελέτη ασθενείς παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων
κρεατινίνης ορού στο τέλος της θεραπείας με CMS κατά μέσο όρο
0,2 (±1,3) mg/dl σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς. Επιδείνωση
της νεφρικής λειτουργίας παρατηρήθηκε σε 4 από τους 50 ασθενείς
(8%). Η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε μόνο την ηλικία (OR=
1,059, 95%CI = 1,004 – 1,118) και τη θερμακρασία του ασθενούς
κατά την εισαγωγή του στο νοσοκομείο (OR= 0,383, 95%CI = 0,148
– 0,991) ως ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες που
σχετίζονταν με αυξημένη θνητότητα.
121
Μελετήθηκαν περαιτέρω 19 επεισόδια λοιμώξεων σε 17 ασθενείς τα
οποία αντιμετωπίστηκαν με παρατεταμένη χορήγηση κολιστίνης
(περισσότερο από 4 εβδομάδες). Η μέση διάρκεια (SD) χορήγησης
κολιστίνης ήταν 43,4 (14,6) ημέρες, ενώ η μέση ημερήσια
δοσολογία ήταν 4,4 (2,1) εκατομμύρια IU. Η μέση διάρκεια (SD)
χορήγησης ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 43,4 (14,6) ημέρες, ενώ η
μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 4,4 (2,1) εκατομμύρια IU και η
μέση αθροιστική δόση ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 190,4 (±91)
εκατομμύρια IU. Η διάμεση τιμή της κρεατινίνης αυξήθηκε κατά 0,25
mg/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σύγκριση με την αρχική
τιμή (p< 0,001) αλλά στο τέλος της θεραπείας επανήλθε σχεδόν στα
αρχικά επίπεδα (αυξημένη κατά 0,1 mg/dl, p= 0,67).
Μια νέα προοπτική μελέτη κοόρτης (cohort) διεξήχθη επίσης στο
νοσοκομείο "Ερρίκος Ντυνάν" με σκοπό να διερευνήσει την
αποδιδόμενη στην κολιστίνη εμφάνιση νεφροτοξικότητας. Ασθενείς
που έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 7
ημέρες, για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-
αρνητικά βακτήρια συμπεριλήφθησαν στη μελέτη. Η εμφάνιση
νεφροτοξικότητας μέσω εκτιμήσεων της κρεατινίνης ορού, της
ουρίας αίματος, των ηλεκτρολυτών ορού, της γενικής ούρων και της
κρεατινίνης και του νατρίου ούρων 24ώρου ήταν το πρωτεύον
καταληκτικό σημείο της μελέτης.
122
Εικοσι-ένας ασθενείς συμπεριλήφθησαν στην προοπτική μελέτη. Η
μέση (±SD)/διάμεση ημερήσια δόση κολιστίνης που χορηγήθηκε
στους ασθενείς ήταν 5,5 (±1,9)/6 εκατομμύρια IU και η μέση
(±SD)/διάμεση αθροιστική δόση του φαρμάκου ήταν 90,2 (±52)/72
εκατομμύρια IU. Η διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας με κολιστίνη
κυμάνθηκε από 7 – 54 ημέρες˙ η μέση (±SD)/διάμεση διάρκεια
χορήγησης ήταν 17,7 (±11,7)/15 ημέρες. Τρεις από τους 21
ασθενείς (14,3%) εμφάνισαν νεφροτοξικότητα κατά τη διάρκεια της
ενδοφλέβιας θεραπείας με κολιστίνη. Παρατηρήθηκε μια στατιστικά
σημαντική συσχέτιση μεταξύ της χορηγούμενης αθροιστικής δόσης
της κολιστίνης και της διαφοράς μεταξύ των επιπέδων της
κρεατινίνης ορού στο τέλος και την έναρξη της θεραπείας (r = 0,6, p
= 0,004 Spearman’s test). Δεν παρατηρήθηκε άλλη τοξική δράση
κατά τη διάρκεια χορήγησης της κολιστίνης.
Συμπερασματικά, η χρήση της ενδοφλέβιας κολιστίνης για την
αντιμετώπιση λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά
βακτήρια φαίνεται να είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Επομένως,
η κολιστίνη πρέπει να θεωρείται ως πιθανή θεραπευτική επιλογή σε
τέτοιου είδους λοιμώξεις.
(EL)
Colistin, an antibiotic almost abandoned for intravenous
administration for many years, due to its reported toxicity, has been
recently reintroduced in clinical practice due to the emergence of
multidrug-resistant Gram-negative bacteria and the lack of
development of new antibiotics to combat them. However, new data
about its safety and effectiveness in the treatment of serious
hospital-acquired infections in patients without cystic fibrosis are
lacking. Thus, the objective of this study was to re-evaluate the use
of colistin for the treatment of infections mainly due to strains of
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella
pneumonia.
A retrospective cohort study was performed at “Henry Dunant”
hospital, a 450-bed tertiary-care hospital. Patients who were
hospitalized from 1/October/2000 to 31/January/2004 and received
intravenous colistin for more than 72 hours were further analyzed.
Primary outcome measure was the in-hospital mortality; secondary
end points were the clinical outcome of the infections and the
occurrence of colistin-induced nephrotoxicity.
Fifty patients received intravenous colistin with a mean (median)
daily dose of 4,5 (3) million IU for 21,3 (16,5) days for the
management of 54 episodes of infections due to multidrug-resistant
Gram-negative bacteria. The predominant infections were
125
pneumonia (33,3%), bacteremia (27,8%), urinary tract infection
(11,1%), and intra-abdominal infection (11,1%). The responsible
pathogens were Acinetobacter baumannii (51,9%), Pseudomonas
aeruginosa (42,6%), and Klebsiella pneumonia (3,7%); no
pathogen was isolated from one case. In-hospital mortality was
24% (12/50 patients). Clinical response (cure and improvement) of
the infection was observed in 66,7% of episodes (36/54 episodes of
infection). In the studied group, serum creatinine levels were
decreased, at the end of colistin treatment, by an average (± SD)
of 0,2 (±1,3) mg/dl compared to baseline levels. Deterioration of
renal function during CMS therapy was observed in 4/50 patients
(8%). Multivariable analysis showed that age (OR= 1,059, 95%CI=
1,004 – 1,118) and temperature on admission to the hospital (OR=
0,383, 95%CI = 0,148 – 0,991) were independent predictors of inhospital
mortality.
We further analyzed data for 19 courses of prolonged (more than 4
weeks) intravenous colistin administration [mean (±SD) duration of
administration 43,4 (±14,6) days, mean daily dosage (±SD) 4,4
(±2,1) million IU, mean cumulative dosage (±SD) 190,4 (±91)
million IU] in 17 patients. The median creatinine value increased by
0,25 mg/dl during the treatment compared to the baseline (p<
0,001) but returned close to the baseline at the end of treatment
(higher by 0,1 mg/dl, p= 0,67).
126
A prospective cohort study was also performed at “Henry Dunant”
Hospital to further clarify the issue of colistin induced
nephrotoxicity. Patients who received intravenous colistin at least 7
days for the treatment of multidrug resistant Gram-negative
bacterial infections were included in the study. The development of
nephrotoxicity through evaluations of serum creatinine, blood urea,
serum electrolytes, urinalysis, and creatinine and sodium in 24-hour
urine collection during intravenous colistin therapy was the primary
end point of the study.
Twenty one patients were included in this prospective evaluation.
The mean (± SD)/median daily dose of colistin administered
intravenously to the patients was 5,5 (±1,9)/6 million IU and the
mean (±SD)/median cumulative dose of the medication was 90,2
(±52,0)/72 million IU. The range of the duration of intravenous
colistin treatment was 7 - 54 days; the mean (± SD)/median
duration was 17,7 (±11,7)/15 days. Three of the 21 evaluable
patients (14,3%) developed nephrotoxicity during the intravenous
treatment with colistin. The cumulative dose of the administered
colistin was statistically correlated with the difference between
baseline and end of treatment values of serum creatinine (r= 0,6,
p= 0,004 by Spearman’s test). No other toxic events were noted
during the intravenous administration of colistin.
127
In conclusion, the use of intravenous colistin for the treatment of
infections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria
appears to be safe and effective. Colistin should be considered as a
possible therapeutic option for these patients.
(EN)
