Modeling of firing pattern-specific neuronal circuits of the prefrontal cortex : Functional effects of Schizophrenia-linked polymorphisms in CACNA1C gene.

 
Το τεκμήριο παρέχεται από τον φορέα :

Αποθετήριο :
E-Locus Ιδρυματικό Καταθετήριο
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2018 (EL)

Μοντελοποίηση ειδικών ως προς το πρότυπο πυροδότησης νευρωνικών κυκλωμάτων του προμετωπιαίου φλοιού
Modeling of firing pattern-specific neuronal circuits of the prefrontal cortex : Functional effects of Schizophrenia-linked polymorphisms in CACNA1C gene.

Μαργέλη, Μυρτώ

Παπαδοπούλη, Μαρία
Σιδηροπούλου, Κυριακή
Ποϊράζη Παναγιώτα

Η σχιζοφρένεια αποτελεί μία από τις πολυπλοκότερες ψυχιατρικές νόσους. Οι κλινικές της εκδηλώσεις εμπίπτουν σε ένα ευρύ φάσμα της ανθρώπινης “πνευματικής” δραστηριότητας και προκύπτουν από διαταραχές σε ποικίλους γνωσιακούς τομείς. Τον όρο “σχιζοφρένεια”, εισήγαγε τον 19ο αιώνα, ο ελβετός ψυχίατρος Eugen Bleuler, αναδεικνύοντας ως κεντρικό γνώρισμα της νόσου, την σχάση (“splitting”) των ψυχονοητικών λειτουργιών. Σύγχρονα, θεωρητικά γνωσιακά μοντέλα υιοθετούν και εμπλουτίζουν αυτή τη θεώρηση, υποστηρίζοντας ότι η ελλιπής νοητική απαρτίωση, οδηγεί στην εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου. Η ετερογένεια των συμπτωμάτων, αμφισβητεί την κατηγοριοποίηση της σχιζοφρένειας ως μια ενιαία κλινική οντότητα και οδηγεί σε μια διαστατική περιγραφή της νόσου, σε επιμέρους συναφή σύνδρομα, ή αλλιώς ενδοφαινοτύπους. Η ανεύρεση των υποκείμενων παθοφυσιολογικών μηχανισμών, καθίσταται εξαιρετικά δύσκολη αφού προϋποθέτει την αποσαφήνιση του νευροβιολογικού υποστρώματος πολλών, διακριτών εγκεφαλικών λειτουργίων. Για αυτό το λόγο, προτίνεται σα μεθοδολογία διερεύνησης των αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών της νόσου, η ανά σύμπτωμα μελέτη. Στην παρούσα εργασία, γίνεται ανασκόπηση των θεωρητικών προσεγγίσεων που προσπαθούν να ερμηνεύσουν την εκδήλωση του κάθε, επιμέρους ενδοφαινοτύπου. Παράλληλα, γίνεται αναφορά σε ευρήματα νευροαπεικονιστικών και νευροχημικών μελετών που υποστηρίζουν την εμπλοκή συγκεκριμένων νευρωνικών κυκλωμάτων στη διεκπεραίωση των φυσιολογικών νοητικών λειτουργιών και υπογραμμίζουν την τροποποιημένη δραστηριότητα αυτών των κυκλωμάτων, στην περίπτωση ελλειμάτων και παθολογικών διαφοροποίησεων. Τα αίτια της σχιζοφρένειας δεν έχουν ακόμα αποσαφηνιστεί, αλλά η εμφάνιση της νόσου έχει συσχετιστεί με ποικιλία γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Τα τελευταία χρόνια, η γενετική συνιστώσα της ασθένειας έχει έρθει στο προσκήνιο, λόγω των συνεχώς αυξανόμενων γενετικών ευρημάτων, τα οποία προέρχονται από μελέτες GWAS. Οι μελέτες αυτές, αναδεικνύουν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων Μονήρων Νουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNPs), μεταξύ υγιών και πάσχοντων από σχιζοφρένεια. Τα γονίδια που φέρουν αυτούς τους -συσχετιζόμενους με τη νόσο- πολυμορφισμούς, κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αφορούν στην ντοπαμινεργική, γλουταματεργική νευροδιαβίβαση και άλλες που ασκούν έλεγχο σε συναπτικο επίπεδο. Οι περισσότερες από αυτές τις πρωτεΐνες, έχουν προηγουμένως εμπλεχθεί στην παθοφυσιολογία της νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο, αξίζει να αναφερθεί ότι ένα από τα πιο iv συνεπή ευρήματα, είναι οι συσχετιζόμενοι με τη σχιζοφρένεια SNPs στο CACNA1C γονίδιο, το οποίο κωδικοποίει το L-type Ca2+ ,Cav 1.2 ιοντικό δίαυλο, συγκεκριμένα την α1 υπομονάδα του. Στη συνέχεια, τονίζεται ο κυρίαρχος ρόλος του προμετωπιαίου φλοιού στη διαμεσολάβηση των γνωσιακών λειτουργιών και παρατίθενται επιχειρήματα, που συνηγορούν στην εμπλοκή της διαταραγμένης λειτουργίας του, στην παθοφυσιολογία της νόσου. Η περιοχική, λειτουργική υποδιαίρεση του προμετωπιαίου φλοιού, σκιαγραφείται μέσω μιας ανασκόπησης της δομικής και λειτουργικής συνδεσιμότητάς του. Επίσης, γίνεται αναφορά σε ενδείξεις περεταίρω λειτουργικής κατάτμισής του, μέσα στην ίδια περιοχή, σε επίπεδο στιβάδας. Τα εν λόγω ευρήματα, αναδεικνύουν την οργάνωση διακριτών, όσον αφορά στα χαρακτηριστικά γνωρίσματα, πυραμιδικών νευρωνικών πληθυσμών, σε μικροκυκλώματα, γεγονός που εγείρει υποψίες για λειτουργική εξειδίκευση αυτών των κυκλωμάτων. Η μνήμη εργασίας, μια γνωσιακή λειτουργία που υποστηρίζεται κυρίως από το νευρωνικό υπόστρωμα του προμετωπιαίου φλοιού, παρουσιάζει ελλείματα στους σχιζοφρενείς ασθενείς. Τελευταία, αυτά τα ελλείματα έχουν συσχετιστεί με την εύρεση κάποιων από τους προαναφερθέντες SNPs, στο γονιδιώμα των ασθενών. Κυτταρικό αντίστοιχο, αυτής της γνωσιακής λειτουργίας, είναι η παραμένουσα δραστηριότητα που επιδεικνύουν οι πυραμιδικοί νευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού. Αυτή η δραστηριότα, θεωρείται ότι επάγεται λόγω της ενσωμάτωσης των πυραμιδικών νευρώνων, σε δίκτυα συγκεκριμένης συνδεσμολογίας και συνεπώς, πρόκειται για μια ιδίοτητα δικτύου. Ανατρέξαμε σε βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι διακριτά νευρωνικά δίκτυα, που αποτελούνται από ξεχωριστούς πυραμιδικούς υποπληθυσμούς, εμφανίζουν διαφοροποίησεις της παραμένουσας δραστηριότητας. Οι ξεχωριστοί αυτοί πυραμιδικοί υποπλήθυσμοι, φαίνεται να διαφοροποιούνται ως προς την εγγενή διεγερσιμότητά τους. Το ερώτημα που τίθεται, λοιπόν, είναι το κατά πόσο αυτή η διαφοροποίηση των ιοντικών μηχανισμών των κυττάρων, συμβάλλει ώστε διακριτά νευρωνικά δίκτυα να συμμετέχουν με διαφορετικό τρόπο τόσο στην επαγωγή και διατήρηση της παραμένουσας δραστηριότητας, όσο και στην διαμόρφωση της εκλεκτικότητας ως προς το ερέθισμα, που αυτή επιδεικνύει, πάντα στο πλαίσιο της φυσιολογικής, λειτουργικής εξειδίκευσης του εγκεφάλου. Μεταβολές της εγγενούς διεγερσιμότητας των νευρώνων, μπορεί επίσης, να επέρχονται λόγω μεταβολής της ποσότικής έκφρασης ενός γονιδιού που κωδικοποιεί έναν τύπο ιοντικού διαύλου. Αυτή η υπόθεση, φέρνει στην επιφάνεια το δεύτερο ερώτημα. Στο πλαίσιο μιας “παθογόνου” v παραλλαγής της γονιδιακής αλληλουχίας, μπορεί διαφοροποιήσεις στο επίπεδο της λειτουργίας του νευρώνα, να καταλήξουν σε τροποποίηση μιας ιδιότητας δικτύου και εν τέλει, σε τροποποίηση γνωσιακών ικανοτήτων που διαμεσολαβούνται από αυτήν την ιδίοτητα; Στην παρούσα εργασία, ακολουθήσαμε μια υπολογιστική προσέγγιση, ώστε να μελετήσουμε αν διακριτά, ως προς το πρότυπο πυροδότησης, νευρωνικά δίκτυα του προμετωπιαίου φλοιού αλλά και παραλλαγές αυτών των δικτύων, οι οποίες προσομοιώνουν τις λειτουργικές επιδράσεις των SNPs στο CACNA1C γονίδιο, επιδεικνύουν διαφοροποιημένες ιδιότητες της παραμένουσας δραστηριότητας. (EL)
Schizophrenia constitutes one of the most complex psychiatric diseases. Its clinical manifestations emerge through disturbances in diverse cognitive domains, covering for a wide range of human mental activity. Eugen Bleuler, a leading exponent of the association psychology of the 19th century, introduced the term “schizophrenia”, and conceptualized the disease, as a “splitting/ fragmentation of psychic functions”. This influential concept of disruption of the, normally, unified cognitive processes, has been adopted and enriched by contemporary theoretical cognitive models, trying to interpret the pathophysiology of this disease. Linking the symptoms of schizophrenia with their underlying pathophysiological mechanisms, is extremelly challenging, as it necessitates the delineation of high order-cognitive functions’ neural substrate. This study, begins with a theoritical account of the impaired brain processes, underlying the emergence of SCZ symptomatology and a review of the supporting evidence. A symptom-based approach, is suggested as a methodology of studying complex psychiatric diseases pathophysiology and the reasons for which, working memory deficits, are on focus is explained. The occurrence of schizophrenia, has been associated with a variety of distinct genetic and environmental risk factors, but in the last years, the genetic component of the disease has been on the scene. The continuously expanding, genetic findings of Genome Wide Association Studies, provide us with associations of SNPs in multiple genes, with susceptibility risk. SCZ related genes, encode for proteins, previously implicated in the pathophysiology of the disease. In this context, SCZ-associated SNPs in CACNA1C gene, which encodes for the L-type Ca2+ ,Cav 1.2 channel, appears to be one of the most consistent findings. The prevalent role of prefrontal cortex, in the mediation of cognitive functions is underlined and the implication of its impairement in the pathophysiology of SCZ, is extensively argued. PFC’s segregation in functional subdivisions, on a large-scale level, is depicted with an overview of its functional and structural connectivity. Furthermore, its functional segregation, on a between and intra-layer level, is inferred by presenting evidence, which suggest the formation of subcircuits with distinct, regarding their features, pyramidal neuronal populations. Working memory, is a cognitive function, mediated predominantly by the neural substrate of PFC. Its impairement is a concistent finding in SCZ and lately, is associated with the presence of SCZ-related SNPs. The cellular correlate of working memory, persistent activity, is mainly observed in prefrontal vii pyramidal neurons and it is considered, an emergent property of their incorporation in networks. From the relevant literature review, we picked out evidence, suggesting that this network property is differentially mediated by distinct, pyramidal subpopulations, in the context of normally specialized brain function. The first question that arises, concerns the specific way these subpopulations contribute to the induction, maintenance and stimulus-selectivity of this network property. An attribute of normal brain specialization is the documented differentiation of intrinsic excitability of prefrontal, pyramidal neurons. This brings us to the second question; is this differentiation of intrinsic excitability and its consequent impact to the emergent network function, a common attribute between normal, brain specialization and the kind of pathologic state, imposed by the functional effects of SCZ-related SNPs? We undertook a computational approach to study whether, the firing-pattern specific PFC subcircuits and CACNA1C variants of these subcircuits, exhibit differentiated properties of persistent activity. (EN)

text
Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

Microcircuits


Αγγλική γλώσσα

2018-12-05


Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης




*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.