Μελέτη γενετικών τόπων υπεύθυνων για τη λειτουργία των γονιδίων H-ras, p53 και ATM στον καρκίνο του μαστού

 
This item is provided by the institution :
University of Crete
Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



2005 (EN)
Μελέτη γενετικών τόπων υπεύθυνων για τη λειτουργία των γονιδίων H-ras, p53 και ATM στον καρκίνο του μαστού

Παπαδάκης, Εμμανουήλ Ν (EL)
Papadakis, Emmanouil Ν (EN)

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μια από τις δυο συχνότερες μορφές καρκίνου που προσβάλλουν τις γυναίκες στον οικονομικά ανεπτυγμένο κόσμο. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες της νόσου είναι το οικογενειακό ιστορικό, η έκθεση σε ορμόνες, η έκθεση σε ακτινοβολία, καλοήθεις υπερπλαστικές αλλοιώσεις στο μαστό, προηγούμενο ιστορικό καρκίνου του μαστού στο άτομο καθώς και η πρόσληψη αλκοόλ και ζωικών λιπών. Ο καρκίνος του μαστού παρουσιάζει υπερπλαστική πορώδη ή επιθηλιακή λοβώδη ανάπτυξη με σταδιακή εμφάνιση γενετικών αλλαγών (συμπεριλαμβανομένων αυτών στα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια) που οδηγεί σε μονοκλωνική ανάπτυξη προοδευτικά κακοηθών κυττάρων. Η συμμετοχή συγκεκριμένων κυτταρικών γονιδίων στο καρκίνο του μαστού καθώς και η προσπάθεια αναζήτησης του επακριβούς ρόλου τους αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω της υψηλής συχνότητας της νόσου. Στην παρούσα μελέτη έγινε προσπάθεια να μελετηθούν οι γενετικοί τόποι που επηρεάζουν άμεσα την λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ΑΤΜ και p53 καθώς και του ογκογονιδίου H-ras σε υλικό βιοψιών από γυναίκες με σποραδικό καρκίνο του μαστού. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο ΑΤΜ είναι ένα πρόσφατα κλωνοποιημένο γονίδιο. Εδράζεται στην περιοχή 11q23.1 και εμπλέκεται συχνά στην ανάπτυξη του συνδρόμου της Αταξίας Τηλαγγειεκτασίας, καθώς και στο σποραδικό καρκίνο του μαστού. Οι ετερόζυγοι φορείς του γονιδίου ΑΤΜ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Βασισμένοι στα ερευνητικά ευρήματα της μελέτης αυτής, δείξαμε ότι το ποσοστό της ετεροζυγωτίας στο ΑΤΜ γονίδιο ήταν σχετικά αυξημένο στα δείγματα των γυναικών με καρκίνο του μαστού σε σχέση με τα δείγματα των φυσιολογικών γυναικών. Το γονίδιο Η-ras κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Ρ21. Η ενεργοποίηση του συγκεκριμένου ογκογονιδίου εμπλέκεται στην καρκινογένεση του μαστού. Το Η-ras περιέχει μια πολυμορφική περιοχή στο πρώτο εσώνιο κοντά στο 5’ άκρο του γονιδίου. Τα αλλήλια Ρ1, Ρ2 και Ρ3 περιέχουν αντίστοιχα 4, 2 και 3 επαναλήψεις ενός συγκεκριμένου εξανουκλεοτιδίου στην περιοχή αυτή. Επίσης, το Η-ras φέρει περιοχή mini satellite DNA, τη VTR, περίπου 1000 βάσεις μετά το τέλος του γονιδίου, που εμφανίζει ανισορροπία σύνδεσης (linkage disequilibrium) με την προηγούμενη περιοχή. Στα συγκεκριμένα δείγματα μελετήθηκε η παρουσία των διαφόρων αλληλίων και διαπιστώθηκε διαφορά στην κατανομή τους ανάμεσα στα καρκινικά και τα φυσιολογικά δείγματα. Η ομοζυγωτία του Ρ1 ήταν το κυρίαρχο γεγονός στις γυναίκες με καρκίνο του μαστού και το αλλήλιο Ρ1 ήταν επίσης το συχνότερο. Στην παρούσα μελέτη ερευνήθηκε και η παρουσία γενετικής αστάθειας στην περιοχή VTR του γονιδίου H-ras σε ζεύγη δειγμάτων φυσιολογικού και καρκινικού ιστού από νεοπλασία μαστού. Η περιοχή VTR εντοπίζεται περίπου 1000 νουκλεοτιδικές βάσεις μετά από τη θέση πολυαδενυλίωσης και προκύπτει από την επανάληψη μιας αλληλουχίας 28 βάσεων. Η αλληλουχία αυτή επαναλαμβάνεται 30 ως 100 φορές. Εμφανίστηκε αστάθεια στον αριθμό επαναλήψεων του πυρήνα επανάληψης σε μικρό ποσοστό ενώ δεν εμφανίστηκε φαινόμενο απώλειας ετεροζυγωτίας. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο της p53 παρουσιάζει πολυμορφισμό στο αμινοξύ 72 της πρωτεΐνης Ρ53, όπου εμφανίζεται είτε το αμινοξύ της προλίνης είτε το αμινοξύ της αργινίνης. Η ομοζυγωτία της αργινίνης θεωρείται πιθανός προδιαθεσικός παράγοντας σε διάφορες μορφές καρκίνου. Ο γονότυπος της p53 προσδιορίστηκε στα δείγματα καρκίνου του μαστού καθώς και σε φυσιολογικά δείγματα. Ταυτόχρονα έγινε προσπάθεια ανίχνευσης των συσχετίσεων μεταξύ των κλινικοπαθολογικών παραμέτρων των ασθενών και της γενετικής σύστασης του κωδικονίου 72 της πρωτεΐνης Ρ53. Από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι η ομοζυγωτία της αργινίνης στα καρκινικά δείγματα απαντάται με σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, ενώ όλα τα αποτελέσματα επεξεργάστηκαν στατιστικά για πιθανές συσχετίσεις μεταξύ τους. Η ταυτόχρονη ανίχνευση γενετικών αλλοιώσεων σε αυτούς τους γενετικούς τόπους, αποτελεί πιθανώς ένα σημαντικό βήμα για την δημιουργία μέρους των καρκίνων αυτών, ενώ δεν αποκλείεται η αλληλεπίδραση και η συνεργιστική δράση με άλλους παράγοντες. (EL)
Breast cancer is one of the two most common types of cancer affecting women in the developed world. The etiology of breast cancer is multifactorial, and the most important predisposing factors are family history, hormonal exposure, radiation exposure, benign hyperplastic breast lesions, previous history of breast cancer, alcohol intake, and animal fat intake. Breast cancer manifests with hyperplastic ductal or epithelial lobular growth, with gradual development of genetic alterations (including those concerning oncogenes and tumor suppressor genes) leading to monoclonal development of gradually malignant cells. The participation of specific genes in breast cancer, together with the effort to discover their exact role, is of great interest because of the disease’s high incidence. In the present study, the implication of tumor suppressor genes ATM and p53 along with the oncogene H-ras was investigated in biopsies from women with sporadic breast cancer. The tumor suppressor gene ATM is a recently cloned gene. It is located in 11q23.1, and is often implicated in the development of the Ataxia-Telangiectasia syndrome and sporadic breast cancer. ATM heterozygous gene carriers bear a greater risk of developing breast cancer. In the lesions examined, ATM heterozygosity was elevated in sporadic breast cancer and could represent a potential risk factor for tumorigenesis in the breast. H-ras is a member of the ras family of genes, codes for P21, and its’ activation has been reported to be correlated with breast carcinogenesis. The first intron of H-ras gene (HRM) possesses a polymorphic site near the 5’ end of the gene. Alleles P1, P2, and P3 contain 4, 2 and 3 repetitions of a single hexanucleotide region respectively. Moreover, H-ras bears a minisatellite VTR, at the 3’ end of the gene, which displays linkage disequilibrium with HRM. There was a significant overrepresentation of P1 in the investigated breast cancer lesions. Our results possibly indicate that P1 homozygosity may represent a potential risk factor for breast carcinogenesis. Alterations of the VTR minisatellite at the 3’ end of the H-ras gene were detected. In a single case, a shift in the mobility of the VTR alleles was observed after comparison of the amplification patterns of VTR between normal and breast cancer tissue. P53 gene is polymorphic at amino acid 72 of its’ encoding protein, resulting in an arginine or proline amino acid residue. It is suggested that p53 Arg homozygosity could represent a risk factor for patients with breast cancer lesions. The results of p53 polymorphism distribution were correlated with clinicopathological parameters of the patients, but no statistical correlation was observed. In the present study, there was an overrepresentation of homozygous p53 Arg compared to heterozygous or homozygous Pro alleles. In conclusion, detection of multiple alterations in these genetic loci may be an important step in the early diagnosis of breast cancer, while interactions with other factors can not be excluded. (EN)

text

Πανεπιστήμιο Κρήτης (EL)
University of Crete (EN)

0000-00-01
2005-03-01




*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)