Η αντιμετώπιση των ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο του ορθού έχει αλλάξει ριζικά την
τελευταία δεκαετία, τόσο με την εισαγωγή της προεγχειρητικής ακτινοβολίας της περιοχής,
όσο και με την εδραίωση της ολικής εκτομής του μεσοορθού (total mesorectal excision, TME)
ως χειρουργικής αντιμετώπισης. Οι αλλαγές αυτές έχουν συμβάλλει στην αύξηση του
προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών καθώς και σε σημαντική μείωση του ποσοστού τοπικής
υποτροπής. Κυρίαρχο ρόλο στην θεραπευτική αντιμετώπιση έχει παίξει η εισαγωγή της
προεγχειρητικής απεικονιστικής σταδιοποίησης του καρκίνου του ορθού με εξέταση
Μαγνητικού Συντονισμού (ΜΣ).
Με την εισαγωγή των εξειδικευμένων πηνίων συνέργειας και με την δυνατότητα λήψης
εικόνων υψηλής ευκρίνειας, που μπορεί να επιτευχθεί από τα λογισμικά νεότερης τεχνολογίας
μαγνητικών τομογράφων, η εφαρμογή του ΜΣ ως εξέταση εκλογής τόσο για την τοπική όσο
και για την απομακρυσμένη σταδιοποίηση του καρκίνου του ορθού έχει δώσει καλύτερα
αποτελέσματα από οποιαδήποτε άλλη απεικονιστική ή κλινική μέθοδο.
Η απεικόνιση με ΜΣ έχει αποδειχθεί εξέταση εκλογής για την ακριβή και λεπτομερή
ανατομική χαρτογράφηση της έκτασης του όγκου του πρωτοπαθούς καρκίνου του ορθού και
έχει κριθεί απαραίτητη τόσο για τον προγραμματισμό της κατάλληλης χειρουργικής
προσέγγισης όσο και για την επιλογή των ασθενών που μπορούν να επωφεληθούν από
προεγχειρητική επαγωγική θεραπεία (ακτινοθεραπεία με/χωρίς χημειοθεραπεία), καθώς είναι
σε θέση να προσδιορίσει με βάση τα απεικονιστικά ευρήματα τους ασθενείς που
παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοπικής υποτροπής.
Με συμβατικές ακολουθίες έμφασης Τ2 είναι πλέον εφικτή η ευκρινής απεικόνιση της
μεσοορθικής περιτονίας και η πρόβλεψη του περιμετρικού ορίου εκτομής (circumferential
resection margin, CRM), πληροφορίες μέγιστης σημασίας, οι οποίες επιτρέπουν την
κατηγοριοποίηση των ασθενών με βάση τον βαθμό επικινδυνότητας τοπικής υποτροπής και
τους εντάσουν στο κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα αντιμετώπισης. Στην βιβλιογραφία
αναφέρεται συμφωνία μέχρι και 92% μεταξύ των απεικονιστικών ευρημάτων του ΜΣ και του
4
παθολογοανατομικού πορίσματος στην πρόβλεψη του CRM. Ώς εκ τούτου σύμφωνα με τα
απεικονιστικά χαρακτηριστικά αναγνωρίζονται τρείς κατηγορίες ασθενών ανάλογα με τον
κίνδυνο τοπικής υποτροπής: ασθενείς χαμηλού κινδύνου, με επιφανειακό καρκίνο του ορθού
(στάδιο Ι), οι οποίοι μπορούν να αντιμετωπιστούν αποκλειστικά χειρουργικά, ασθενείς μέσης
επικινδυνότητας, με χειρουργήσιμους όγκους και με ευρύ CRM που θα εποφελούνταν από
βραχύ σχήμα ακτινοθεραπείας προεγχειρητικά, και ασθενείς υψηλού κινδύνου, με
προχωρημένο καρκίνο και στενό ή επηρεασμένο CRM, που χρειάζονται μακρύ σχήμα
ακτινοθεραπείας, με ή χωρίς χημειοθεραπεία προεγχειρητικά, και εκτεταμένη χειρουργική
επέμβαση.
Αυτό που δεν είναι εφικτό με τις συμβατικές ακολουθίες ΜΣ είναι η διαφοροποίηση μεταξύ
των ακτινωτών προσεκβολών του πρωτοπαθούς όγκου στο περιορθικό λίπος που οφείλονται
αποκλειστικά στην ανάπτυξη ινώδους ιστού, από αυτές που οφείλονται σε ανάπτυξη ίνωσης
που περικλείει νεοπλασματικό ιστό. Στην δεύτερη περίπτωση διαφοροποιείται το στάδιο από
Τ2 σε Τ3. Επομένως η ακριβής πρόβλεψη του σταδίου Τ δεν είναι εφικτή σε όλες τις
περιπτώσεις.
Όσο αφορά στη σταδιοποίηση Ν (λεμφαδενικό στάδιο), στον καρκίνο του ορθού η πλειοψηφία
των μεταστατικών λεμφαδένων, βάσει ανατομικών μελετών και πιο πρόσφατων σε
παρασκευάσματα ορθού μετά από ολική εκτομή του μεσοορθού, εντοπίζεται σε απόσταση 3
cm από τον πρωτοπαθή όγκο και έχουν μέγεθος μικρότερο από 5 mm σε διάμετρο.
Είναι γνωστό όμως οτι εκτός από τους μεσοορθικούς λεμφαδένες που αφαιρούνται όταν
ακολουθηθεί TME , στις περιπτώσεις εντόπισης του όγκου στο περιφερικότερο τμήμα του
ορθού, ενδέχεται να παρουσιάζουν νεοπλασματική διήθηση και οι έξω λαγόνιοι λεμφαδένες,
συμπεριλαμβανομένων των θυρεοειδικών καθώς και των υπογαστρίων λεμφαδένων. Χάρη
στις εικόνες υψηλής ευκρίνειας λεμφαδένες διαμέτρου 2‐ 3 mm μπορούν να απεικονιστούν
αλλά αξιολογούνται μόνο με βάση τα μορφολογικά τους χαρακτηριστικά με κυρίαρχο κριτήριο
αυτό του μεγέθους, το οποίο δεν έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου ο
διαχωρισμός μεταξύ αντιδραστικών και μεταστατικών λεμφαδένων δεν είναι εφικτός. Στο
ερώτημα αυτό δεν έχει δώσει μέχρι σήμερα απάντηση ούτε η απεικόνιση με χρήση ειδικών
παραμαγνητικών ουσιών ούτε άλλη διαθέσιμη απεικονιστική μέθοδος.
5
Η ακολουθία μοριακής διάχυσης έχει εδραιωθεί στην απεικόνιση του κεντρικού νευρικού
συστήματος και πρόσφατα, με την ανάπτυξη των αλγόριθμων παράλληλης απεικόνισης έχει
χρησιμοποιηθεί με επιτυχία και σε ενδοκοιλιακά όργανα. Οι εικόνες μοριακής διάχυσης σε
αντίθεση με αυτές των συμβατικών ακολουθιών εξαρτώνται από την αρχιτεκτονική του κάθε
ιστού και είναι σε θέση να ανιχνεύσουν πρώιμες αλλαγές, και ως εκ τούτου έχουν την
δυνατότητα να χρησιμοποιηθούν για τον πληρέστερο χαρακτηρισμό ιστικών βλαβών. Η ένταση
του σήματος στην ακολουθία διάχυσης σχετίζεται άμεσα με το μέγεθος του εξωκυττάριου
χώρου. Στις περισσότερες καλοήθεις βλάβες υπάρχει αύξηση του εξωκυττάριου χώρου,
γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της τιμής του φαινομενικού συντελεστή
διάχυσης (apparent diffusion coefficient, ADC), σε αντίθεση με τις κακοήθεις βλάβες όπου η
κυτταροβρίθεια προκαλλεί μείωση του εξωκυττάριου χώρου και έχει ως αποτέλεσμα τον
περιορισμό της διάχυσης και την μείωση του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης.
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του ορθού κινδυνεύουν τόσο από τοπική υποτροπή όσο
και από την εμφάνιση δευτεροπαθών εντοπίσεων στο ήπαρ. Οι ηπατικές μεταστάσεις από
καρκίνο του παχέος εντέρου αποτελούν περίπου το 50% των δευτεροπαθών εντοπίσεων στο
ήπαρ.
Η σταδιοποίηση Μ (παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων) του καρκίνου του ορθού είναι
εφικτή και με άλλες απεικονιστικές μεθόδους, όπως η υπολογιστική τομογραφία και η
υπερηχοτομογραφία με ενδοφλέβια χρήση σκιαγραφικού. Καμία απο τις παραπάνω μεθόδους
όμως δεν έχει αποδειχθεί ακριβέστερη από την μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια
χορήγηση κατασταλτικής παραμαγνητικής ουσίας SPIO, η οποία παρουσιάζει και τα
μεγαλύτερα ποσοστά ευαισθησίας. Η ειδικότητα της όμως είναι περιορισμένη επειδή δεν είναι
πάντα εφικτή η διαφοροποίηση μεταξύ λεπτών αγγείων και μικρών κύστεων, αιμαγγειωμάτων
και μεταστάσεων.
Επιπρόσθετα για την σωστή αντιμετώπιση και θεραπεία του καρκίνου του ορθού απαιτείται η
αναγνώριση όλων των μεταστάσεων ανεξαρτήτως μεγέθους. Πρόσφατες μελέτες έχουν
αποδείξει ότι είναι εφικτή η απεικόνιση όλων των εστιακών βλαβών στο ήπαρ με ακολουθίες
6
διάχυσης και ότι είναι δυνατή η διαφοροποίηση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων εστιακών
βλαβών με βάση τις μετρήσεις του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης με επιτυχία. Ο βαθμός
συμμετοχής της μοριακής διάχυσης στην αντίθεση της εικόνας εκφράζεται απο την παράμετρο
b. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει απόλυτη συμφωνία μεταξύ των ερευνητών ως προς τον αριθμό
και το εύρος των τιμών b που χρησιμοποιούνται για την ποσοτικοποίηση του φαινομενικού
συντελεστή διάχυσης στα ενδοκοιλιακά όργανα, ενώ πρόσφατα δημοσιεύτηκαν
κατευθυντήριες οδηγίες έτσι ώστε να έρθουν σε συμφωνία οι ερευνητές που χρησιμοποιούν
την ακολουθία μοριακής διάχυσης στην απεικόνιση των ενδοκοιλιακών οργάνων. Όσο αφορά
την ακολουθία μοριακής διάχυσης για την απεικόνιση των εστιακών/διάχυτων βλαβών του
ήπατος η κατάσταση σύμφωνα με τελευταία ανασκόπηση τείνει να ομαλοποιηθεί.
Το αντικείμενο της παρούσας διατριβής ήταν να διερευνήσει την δυνατότητα των τεχνικών
μοριακής διάχυσης του ΜΣ να προσδιορίσουν την λεπτομερή έκταση του καρκίνου του ορθού
με μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια σε τοπικό, λεμφαδενικό και μεταστατικό επίπεδο.
Για τον σκοπό αυτό αναπτύχθηκαν δύο βελτιστοποιημένες ακολουθίες έμφασης μοριακής
διάχυσης η Spin Echo Echo Planar Imaging‐SE EPI και η Inversion Recovery Echo Planar Imaging‐
IR EPI αντίστοιχα, τόσο για την μελέτη των εστιακών ηπατικών βλαβών όσο και για την
ανάδειξη του πρωτοπαθούς καρκίνου του ορθού. Στο αρχικό στάδιο της μελέτης έγινε λήψη
εικόνων και των δύο εξεταζόμενων οργάνων (ήπαρ, ορθό) εφαρμόζοντας και τις δυο
ακολουθίες και χρησιμοποιώντας διάφορες τιμές b καθώς και μελέτη αυτών σε δύο
απεικονιστικά επίπεδα (εγκάρσιο και στεφανιαίο).
Στην πορεία κρίθηκε σκόπιμος ο ποιοτικός έλεγχος των ακολουθιών αυτών και για αυτόν τον
λόγο κατασκευάστηκε παράλληλα ομοίωμα με υλικά που παρείχαν ιδιότητες σήματος ΜΣ και
τιμές φαινομενικού συντελεστή διάχυσης που προσομοίαζαν αυτές των εξεταζόμενων ιστών
(ηπατικό παρέγχυμα, εστιακές βλάβες που συναντώνται σε αυτό και εντερικό τοίχωμα). Για
αυτό τον σκοπό 12 δοκιμαστικοί σωλήνες που περιείχαν διάλυμα διαφορετικών
συγκεντρώσεων σακχαρόζης τοποθετήθηκαν εντός πλαστικού δοχείου με περιεχόμενο 10
λίτρα ισοτονικού ορού και 10 ml γαδολινίου. Διάφορες τεχνικές παράμετροι δοκιμάστηκαν
7
εφαρμόζοντας μια γενική ακολουθία έμφασης μοριακής διάχυσης με πολλές τιμές b. Με αυτό
τον τρόπο ήταν εφικτή η επιλογή και σύγκριση διαφορετικών συνόλων τιμών b και η
δημιουργία διαφορετικών παραμετρικών χαρτών χρησιμοποιώντας ειδικά κατασκευασμένο
λογισμικό σε ανεξάρτητο σταθμό εργασίας.
Το ομοίωμα εξετάστηκε επανειλημένα με τις ίδιες τεχνικές παραμέτρους σε περίοδο 6 μηνών.
Τοποθετήθηκαν περιοχές ενδιαφέροντος σε όλα τα διαλύματα και καταγράφηκε ο
συντελεστής διακύμανσης των τιμών τους. Με αυτό τον τρόπο έγινε ποιοτικός έλεγχος των
ακολουθιών διάχυσης που αναπτύχθηκαν για την μελέτη.
Για τον προσδιορισμό τιμών αναφοράς του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης του
φυσιολογικού ηπατικού παρεγχύματος και των επιμέρους καλοήθων και κακοήθων εστιακών
βλαβών (κύστεις, αιμαγγειώματα, αδενώματα, εστιακή οζώδης υπερπλασία, μεταστάσεις από
διάφορους πρωτοπαθείς καρκίνους, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) εφαρμόστηκαν οι
βελτιστοποιημένες ακολουθίες διάχυσης στα πρωτόκολλα απεικόνισης διακοσίων διαδοχικών
ασθενών που παραπέμφθηκαν στην μονάδα μαγνητικής τομογραφίας για εξέταση άνω κοιλίας
με ΜΣ.
Τριάντα οκτώ ασθενείς απεικονίστηκαν με ακολουθία έμφασης μοριακής διάχυσης SE EPI σε
στεφανιαίο επίπεδο και σε αυτούς συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ευρύ φάσμα καλοήθων και
κακοήθων μονήρων και διάχυτων εστιακών βλαβών του ήπατος. Στους συγκεκριμένους
ασθενείς μετρήθηκαν οι τιμές ADC τόσο των εστιακών βλαβών όσο και του ηπατικού
παρεγχύματος στους παραμετρικούς χάρτες που προέκυψαν από το ενσωματωμένο λογισμικό
του μαγνητικού τομογράφου του τμήματος. Ακολούθησε μελέτη η οποία ανέδειξε τιμές
κατώφλι για την διαφοροποίηση των πιο συχνών καλόηθων και κακόηθων εστιακών βλαβών
του ήπατος με βάση το μηχάνημα μας και την συγκεκριμένη ακολουθία.
Στην συνέχεια σε 51 ασθενείς ακολούθησε ποσοτική αξιολόγηση και σε παραμετρικούς χάρτες
που κατασκευάστηκαν επιλέγοντας διαφορετικές τιμές b και χρησιμοποιώντας ειδικά
κατασκευασμένο λογισμικό σε ανεξάρτητο σταθμό εργασίας για την πιστοποίηση της
διαφοροποίησης των καλοήθων απο τις κακοήθεις βλάβες του ήπατος με χρήση των τιμών
8
ADC τους και διερευνήθηκε η αξία της κανονικοποίησης των τιμών ADC χρησιμοποιώντας την
τιμή ADC του σπληνός ως ιστός αναφοράς.
Από αυτή την μελέτη προέκυψε οτι είναι δυνατή η διαφοροποίηση καλοήθων από κακοήθεις
ηπατικές βλάβες είτε χρησιμοποιώντας 2 είτε 4 τιμές b ενώ η κανονικοποίηση με τον σπλήνα
δεν αποδείχθη ότι προσφέρει ουσιαστικά παραπάνω στον χαρακτηρισμό.
Παράλληλα πενήντα διαδοχικοί ασθενείς με κλινικά αποδεδειγμένο πρωτοπαθή καρκίνο του
ορθού υποβληθηκαν σε μαγνητική τομογραφία του ορθού με λήψη εικόνων υψηλής
ευκρίνειας και εφαρμογή βελτιστοποιημένων ακολουθιών μοριακής διάχυσης για την
ανάδειξη του πρωτοπαθούς όγκου και την τοπική σταδιοποίηση του.
Καταγράφηκε η τιμή ADC του πρωτοπαθούς όγκου καθώς και η τιμή του φυσιολογικού
παρακείμενου τοιχώματος του ορθού στους παραμετρικούς χάρτες που δημιουργήθηκαν από
την ακολουθία έμφασης μοριακής διάχυσης με το λογισμικό του μηχανήματος. Ο καρκίνος του
ορθού απεικονίστηκε σε όλες τις περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος με υψηλό σήμα στις
εικόνες έμφασης μοριακής διάχυσης που προέκυψαν με την υψηλότερη τιμή b και με χαμηλό
σήμα στον αντίστοιχο παραμετρικό χάρτη διαφοροποιώντας τον κατα αυτό τον τρόπο από το
μη προσβεβλημένο εντερικό τοίχωμα που παρουσίαζε σε όλες τις περιπτώσεις μεγαλύτερη
μέση τιμη ADC από τον όγκο, ενισχύοντας το ποσοστό βεβαιότητας του διαγνώστη και
προσφέροντας ακριβή χαρτογράφηση του όγκου. Ωστόσο δεν κατέστη δυνατός ο διαχωρισμός
των διαφορετικών βαθμών διαφοροποίησης (χαμηλής‐μέσης‐καλής) με βάση τις τιμές ADC.
Στην συνέχεια ακολούθησε καταγραφή της παρουσίας μεσοορθικών λεμφαδένων με υψηλό
σήμα σε εικόνες έμφασης μοριακής διάχυσης με υψηλές τιμές b και των τιμών ΑDC τους. Οι
μεσοορθικοί λεμφαδένες ήταν πιο περίβλεπτοι με την ακολουθία μοριακής διάχυσης
συγκριτικά με τις συμβατικές ακολουθίες ΜΣ. Δεν κατέστη δυνατός όμως ο χαρακτηρισμός των
λεμφαδένων σε αντιδραστικούς ή διηθημένους από την νόσο με βάση την ένταση σήματος
τους (ποιοτική ανάλυση). Η πλειοψηφία των μεσοορθικών λεμφαδένων παρουσίαζε υψηλό
σήμα στις εικόνες μοριακής διάχυσης με υψηλές τιμές b και είχε χαμηλή τιμή ADC, παρόμοια
με αυτή του πρωτοπαθούς όγκου σε αρκετές περιπτώσεις ενώ η αφαίρεση τους δεν ανέδειξε
σε αρκετές από τις περιπτώσεις παρουσία διηθημένων λεμφαδένων.
9
Σύμφωνα με τα ευρήματα της εξέτασης ΜΣ 16 ασθενείς παρουσίασαν τοπικά προχωρημένο
καρκίνο του ορθού (localy advanced rectal cancer, LARC) και υποβλήθηκαν σε μακρύ σχήμα
ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας προεγχειρητικά (chemoradiation therapy, ChRT). Με το
πέρας της επαγωγικής θεραπείας επανεξετάστηκαν με ΜΣ και μελετήθηκε η τυχόν μεταβολή
της τιμής του φαινομενικού συντελεστή διάχυσης του πρωτοπαθούς όγκου. Επιπρόσθετα
καταγράφηκε ο αριθμός των μεσοορθικών λεμφαδένων με περιορισμό διάχυσης, και ο
αριθμός των μεσοορθικών λεμφαδένων στην ακολουθία έμφασης Τ2. Στην συνέχεια
ακολούθησε συγκριτική μελέτη των τιμών ADC του πρωτοπαθούς όγκου πριν και μετά το
πέρας της επαγωγικής θεραπείας και συσχετισμός αυτών με το παθολογοανατομικό πόρισμα
για την τυχόν ανάδειξη των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία με βάση των τιμών
ADC τους. Μελετήθηκε η δυνατότητα με βάση τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά χαρακτηριστικά
της ακολουθίας έμφασης μοριακής διάχυσης να επιβεβαιωθεί η πλήρης ανταπόκριση στην
θεραπεία αν αυτή υφίσταται. Για αυτό τον σκοπό όμως απαιτείται περαιτέρω μελέτη λόγω
του μικρού αριθμού ασθενών που εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση (n= 4) στον συγκεκριμένο
πληθυσμό.
Συμπερασματικά απεδείχθηκε ότι η ακολουθία έμφασης μοριακής διάχυσης είναι σε θέση να
απεικονίσει με επιτυχία τόσο τις εστιακές βλάβες του ήπατος όσο και τον πρωτοπαθή καρκίνο
του ορθού. Η εν λόγω ακολουθία έδωσε πολύ καλά αποτελέσματα στον χαρακτηρισμό των
ηπατικών βλαβών και στον διαχωρισμό του εντερικού τοιχώματος προσβεβλημένου από
καρκίνο και μή. Παρείχε συμπληρωματικό ρόλο στις συμβατικές ακολουθίες ΜΣ ενισχύοντας
το ποσοστό βεβαιότητας του διαγνώστη για την ακριβή χαρτογράφηση του καρκίνου του
ορθού και την ανάδειξη των μικρών στην πλειοψηφία μεσοορθικών λεμφαδένων, ενώ δεν
κατέστη δυνατός στην παρούσα μελέτη ο απόλυτος διαχωρισμός μεταξύ μεταστατικών και
αντιδραστικών πυελικών λεμφαδένων με βάση τα ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά της
ακολουθίας.
(EL)
