Εισαγωγή. Η θνητότητα και η μακροχρόνια νοσηλεία των ασθενών που έχουν υποβληθεί
σε σημαντικές χειρουργικές επεμβάσεις αποδίδεται κατά κύριο λόγο στις λοιμώξεις που
προκύπτουν μετεγχειρητικά. Οι λοιμώξεις αυτές σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα,
θνητότητα αλλά και υψηλό κόστος νοσηλείας. Παράλληλα, η υπάρχουσα βιβλιογραφία
επισημαίνει σημαντική αύξηση της αντοχή των Gram αρνητικών μικροβίων στα
χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε Μονάδες
Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Ο σχεδόν επιδημικός χαρακτήρας των λοιμώξεων που
οφείλονται σε Gram αρνητικά βακτήρια έχει οδηγήσει στο έντονο ενδιαφέρον της
παγκόσμιας επιστημονικής κοινότητας για τη μελέτη των μηχανισμών και των παραγόντων
που οδήγησαν στην επιδημιολογική αυτή αλλαγή και την ανεύρεση τρόπων σωστής
αντιμετώπισης.
Τα Gram αρνητικά βακτήρια χαρακτηρίζονται από την ικανότητα για ταχεία ανάπτυξη
ταυτόχρονης αντοχής σε πολλές κατηγορίες αντιμικροβιακών φαρμάκων (multi drug
resistant-Gram negative bacteria- MDR-GNB), επιφέρουν αύξηση της θνητότητας και
παράταση του χρόνου νοσηλείας, σε σχέση με τις λοιμώξεις από μη πολυανθεκτικά
στελέχη5. Η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών σχετίζεται κατά κύριο λόγο με τη μη
ορθολογική χρήση αντιβιοτικών. Έτσι, η εμπειρία των ανεπτυγμένων υγειονομικά χωρών
από τις οποίες προέρχεται το σύνολο σχεδόν της διεθνούς βιβλιογραφίας είναι μικρή στην
αντιμετώπιση πολυανθεκτικών στελεχών σαν αυτά που περιγράψαμε παραπάνω. Στις
ελληνικές ΜΕΘ νοσηλεύονται, λόγω της πολυφαρμακίας και της υπερκατανάλωσης
αντιβιοτικών που δυστυχώς γίνεται στη χώρα, αρκετοί ασθενείς με λοιμώξεις από
πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια.
Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργείο αποτελούν το πιο πρόσφορο ίσως πεδίο
μελέτης των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Το χειρουργείο
συντείνει σε παρατεταμένους χρόνους νοσηλείας και χρήση προφυλακτικής
αντιμικροβιακής αγωγής, παράγοντες που οδηγούν στην ανάπτυξη πολυανθεκτικών
στελεχών. Επιπλέον, οι χειρουργημένοι ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ έχουν υψηλό
επίπεδο καταγραφής και ελέγχου των βιολογικών και άλλων παραμέτρων που πιθανών
σχετίζονται με την ανάπτυξη αντοχής.
Πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη, κοόρτη μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική
επέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για 6 ή περισσότερες ημέρες. Σκοπός ήταν να
διερευνηθούν οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη λοιμώξεων από πολυανθεκτικά
Gram αρνητικά βακτήρια σε χειρουργημένους ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ. Οι
ασθενείς της σειράς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια
συγκρίθηκαν σε ότι αφορά τους παράγοντες κινδύνου και την τελική έκβαση με ασθενείς
από την ίδια σειρά που ανέπτυξαν λοίμωξη από άλλα παθογόνα καθώς και με ασθενείς
που δεν ανέπτυξαν λοίμωξη.
Υλικό και μέθοδοι. Σχεδιάστηκε μια κοόρτη (cohort) μελέτη στο Νοσοκομείο Ερρίκος
Ντυνάν, στην Αθήνα (τριτοβάθμιο, γενικό νοσοκομείο με 450 κλίνες) με ασθενείς που
υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικής
θεραπείας για περισσότερες από 5 ημέρες. Η σειρά ασθενών που μελετήθηκε
περιελάμβανε μόνο ασθενείς που δεν είχαν καμία ενεργό λοίμωξη κατά την εισαγωγή τους
στη ΜΕΘ. Επίσης, οι ασθενείς που είχαν κλινική εικόνα λοίμωξης χωρίς μικροβιολογική
επιβεβαίωση αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Οι ασθενείς που είχαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια
περιελήφθησαν στην ομάδα των ασθενών (ομάδα Α). Οι υπόλοιποι ασθενείς
καταλογίστηκαν στην ομάδα ελέγχου (control group). Επιπρόσθετα, δημιουργήθηκαν 3
υποομάδες σύγκρισης: ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμία μικροβιολογικά τεκμηριωμένη
λοίμωξη (υπό-ομάδα Β1), ασθενείς που ανέπτυξαν, κατά τη νοσηλεία τους στη νοσοκομείο
και στη ΜΕΘ, λοίμωξη από Gram θετικό παθογόνο, και ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη
από Gram αρνητικά παθογόνα που ήταν ευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από τα
χημειοθεραπευτικά του αντιβιογράμματος (υπό-ομάδα Β3).
Οι εκβάσεις της παρούσας κοόρτης ήταν η συνολική νοσοκομειακή θνητότητα, η θνητότητα
που αποδόθηκε στη λοίμωξη από τα μελετώμενα παθογόνα, η έκβαση της λοίμωξης, και η
συνολική διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο και στη ΜΕΘ. Ο θάνατος αποδόθηκε στη
λοίμωξη, μόνο στη περίπτωση που οδήγησε σε σοβαρή σήψη, σηπτικό σοκ, ή οργανική
δυσλειτουργία και ανεπάρκεια.
Η σύγκριση των ομάδων για δίτιμες μεταβλητές έγινε με τις κατάλληλες στατιστικές
δοκιμασίες, x2 ή Fisher’s exact. Το t-test και το Mann-Whitney signed-rank test
χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική σύγκριση των ομάδων σε ότι αφορούσε μεταβλητές με
κανονική και μη κανονική κατανομή, αντίστοιχα. Οι μεταβλητές που στη μονοπαραγοντική
ανάλυση βρέθηκαν να σχετίζονται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την ανάπτυξη
λοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια, εισήχθησαν σε ένα
πολυπαραγοντικό forward stepwise μοντέλο λογαριθμικής παλινδρόμησης
Αποτελέσματα. 100 ασθενείς (54 άνδρες) πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής. Η μέση
διάρκεια της παραμονής στη ΜΕΘ ήταν 16 ημέρες (εύρος 6 - 55) και η μέση βαθμολογία
APACHE II κατά την πρώτη εισαγωγή στη ΜΕΘ ήταν 16 (εύρος 4 έως 33). Οι ασθενείς
υποβλήθηκαν σε ένα ή περισσότερα χειρουργεία, ο μέσος συνολικός χειρουργικός χρόνος
(αθροιστικός χρόνος όλων των χειρουργείων μέχρι και τη στιγμή ανάπτυξης της λοίμωξης
αναφοράς) ανερχόταν σε 278 λεπτά (εύρος 45-665) και το 42% των ασθενών
επαναχειρουργήθηκαν. Το φάσμα των χειρουργείων περιελάμβανε επεμβάσεις παχέος
εντέρου (38%), λεπτού εντέρου (19%), στομάχου (9%), ήπατος (9%), παγκρέατος (6%),
και άλλες επεμβάσεις γενικής χειρουργικής (19%). Μεταξύ των ασθενών που μελετήθηκαν,
48 είχαν κλινικά και μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram
αρνητικά βακτήρια (32 περιπτώσεις Acinetobacter baumannii, 8 περιπτώσεις
Pseudomonas aeruginosa, και 8 περιπτώσεις Klebsiella pneumoniae) (ομάδα Α), 14
ασθενείς είχαν λοιμώξεις από Gram θετικά βακτηρία (5 περιπτώσεις Streptococcus
faecalis, 3 περιπτώσεις Staphylococcus aureus και 6 περιπτώσεις άλλων Gram θετικών
παθογόνων) (υπό-ομάδα Β2), και 6 είχαν λοιμώξεις από Gram αρνητικά βακτήρια
ευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από τα υπό δοκιμή αντιβιοτικά (5 περιπτώσεις
Pseudomonas aeruginosa και 1 περίπτωση Klebsiella pneumoniae) (υπό-ομάδα Β3).
Αρχικά, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram
αρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους υπόλοιπους ασθενείς (n = 52) (ομάδα Β). Τα
ευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικής παλινδρόμησης με έκβαση τη
λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια (εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότι
κάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, η χρήση ειδικών θεραπειών κατά τη διάρκεια της
νοσηλείας (αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες),
κάθε ημέρα χορήγησης μετρονιδαζόλης, και κάθε ημέρα χρήσης καρβαπενεμών, αυξάνουν
τις πιθανότητες των ασθενών να αποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά
βακτήρια κατά 0,7%, 8,9 φορές, 9% και 9% αντίστοιχα [OR (95% CIs): 1,007 (1,003 –
1,011) p = 0,001, 8,9 (1,8 – 17,3) p = 0,004, 1,09 (01,04 - 01,18) p = 0,039, 1,09 (01,01-
01,18) p = 0,023, αντίστοιχα). Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τον
πιθανό συγχυτικό παράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του
νοσοκομείου [OR (95% CIs): 0,1 (0,03 – 0,43) P = 0,002].
Δεύτερον, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram
αρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμιά λοίμωξη
(n = 30) (υπό-ομάδα B1). Τα ευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικής
παλινδρόμησης με έκβαση τη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια
(εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότι κάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, και η χρήση
αντιβιοτικών, εντός 3 μηνών από την εισαγωγή, αυξάνουν τις πιθανότητες των ασθενών να
αποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια κατά 0,7% και 3,8 φορές,
αντίστοιχα [OR (95% Cis): 1,007 (1,003 – 1,011) p = 0,001, 3,8 (1,07 – 13,2) p = 0,002,
αντίστοιχα]. Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τον πιθανό συγχυτικό
παράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του νοσοκομείου [OR (95% CIs):
0,07 (0,01 – 0,4) P = 0,03].
Συμπεράσματα.
Το κυριότερο εύρημα αυτής της κοόρτης ασθενών που νοσηλεύθηκαν μετεγχειρητικά στη
ΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες, είναι ότι οι νοσοκομειακές λοιμώξεις από
πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σχετίζονται με το συνολικό χειρουργικό χρόνο, τις
ειδικές θεραπείες κατά τη νοσηλεία (αντινεοπλασματικά, ανοσοκατασταλτικά ή
ανοσορυθμιστικά θεραπείες), τη διάρκεια χρήσης καρβαπενεμών και μετρονιδαζόλης,
καθώς και τη προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών (εντός 3 μηνών από την εισαγωγή).
Επιπλέον, η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι, κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του
νοσοκομείου, οι περιπτώσεις λοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια ήταν
αισθητά χαμηλότερες.
Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή περιγράφει την κλινική σημασία των μετεγχειρητικών
λοιμώξεων και των επιπλοκών τους που συχνά έχουν ολέθριες επιπτώσεις στην επιβίωση,
σε μια σειρά ασθενών που νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες μετά
από επεμβάσεις γενικής χειρουργικής. Επιπλέον, αναδεικνύει ορισμένους, ενδεχομένως
τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου που μπορεί να συνδέονται με την ανάπτυξη
λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Με βάση τα παραπάνω θα
μπορούσαν να ληφθούν μέτρα για τη βελτίωση της πρόληψης των νοσοκομειακών
λοιμώξεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβάσεις γενικής χειρουργικής.
Συγκεκριμένα, πιστεύουμε ότι οι χειρουργοί και οι εντατικολόγοι μπορούν να προσθέσουν
στις κλινικές τους στρατηγικές μια πιο συνετή χρήση των καρβαπενεμών και της
μετρονιδαζόλης, να εξετάσουν την ελαχιστοποίηση των χειρουργικών επέμβασεων που
παρατείνουν το συνολικό χειρουργικό χρόνο, και να αποφύγουν, στο μέτρο του δυνατού,
τη χρήση ειδικών θεραπειών, όπως οι αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ή
ανοσορυθμιστικές θεραπείες, ειδικά κατά τις πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες. Σε κάθε
περίπτωση τα δεδομένα θα πρέπει να εκτιμηθούν από τους θεράποντες ώστε να
αποφασιστεί σε ποιο βαθμό είναι δυνατόν να τροποποιηθούν οι υπάρχουσες θεραπευτικές
στρατηγικές για να επιτευχθεί το καλύτερο δυνατό κλινικό αποτέλεσμα.
(EL)
Introduction. Mortality and prolonged hospitalization among patients who have been
submitted to major surgical operations is often attributed to infections that occur in the
early postoperative period. During the last decade, there has been considerable change in
the epidemiology of hospital acquired infections; Gram-negative surpassed Gram-positive
bacteria as leading pathogens. Furthermore, the emergence of Gram-negative bacteria
resistant to most of the commonly used antibiotics makes treatment of such infections a
clinical challenge. Identification of the risk factors for the development of infections caused
by multi-drug-resistant Gram-negative bacteria (MDR-GNB) may help clinicians prevent
nosocomial infection. This becomes even more important, if we consider the slow pace of
development of new effective antimicrobial agents and the constantly rising prevalence
rates of MDR-GNB, especially in intensive care units (ICUs).
Multi-drug-resistance (MDR) has received various definitions in regard to the number of
classes of antimicrobial agents of pathogen’s resistance. MDR defined as resistance to all
but 3 classes of antibiotics has not been extensively investigated, especially in surgical
patients. Based on the above, the aim of this study was to identify risk factors for the
development of infections, caused by MDR-GNB, in a cohort of patients hospitalized in the
ICU for more than 5 days following general surgical operations. We sought to investigate
numerous factors that have been related, by previous studies, to the development of
resistance to antibiotics, both in vitro and in special patient populations. In addition, this
cohort study may permit to attribute mortality and length of hospital stay of patients with
such infections to the resistance pattern of the pathogen or to the various other comorbidity
conditions and complicating factors.
Methods.
Study design
A retrospective cohort study at a general, 450-bed, tertiary-care hospital in Athens,
Greece. The study was approved by the hospital's ethics review board.
Cohort description
Patients hospitalized in the ICU for more than 5 days following general surgical operations
during a 7 year period from the first day of hospital operation, in November 2001, to May
2007, were identified. The cohort included only patients without any infection on ICU
admission. All cases of infection included were clinically and microbiologically
documented. Patients who had a clinical infection that was not microbiologically
documented were eliminated from the study.
Group comparison
Patients who had an infection, caused by MDR-GNB, were assigned to the case group
(group A). The rest were included in the comparison group (group B). Moreover, there
were three comparison subgroups; patients who did not develop any microbiologically
documented infection (sub-group B1), patients who developed infection caused by a
Gram-positive pathogen during the hospital and ICU stay (sub-group B2), and patients
who developed infection caused by Gram-negative bacteria susceptible to more than 3 of
the tested antibiotics (sub-group B3).
It should be noted that only one infection per patient was taken into account for this study.
Thus, only the first infection caused by MDR-GNB was studied as case. Respectively, for
the comparison group, only the first infection caused by pathogens other than MDR-GNB
was included. Furthermore, for cases of multi-microbial infection, patients were assigned
to Group A if at least one of the isolated microbes was an MDR-GNB.
Data analysis
The chi square and Fisher’s exact tests were used to compare groups for dichotomous
variables, as appropriate. The t-test and the Mann-Whitney signed-rank test were used to
compare groups for normally and non-normally distributed continuous variables,
respectively. Variables found to be significantly associated with the development of
infection caused by MDR-GNB, in the bi-variable analyses, were entered in a multivariable
forward, stepwise, logistic regression model and the adjusted odds ratio (OR) and
95% confidence intervals (CIs) were calculated. The probability for removal in the logistic
regression model was set at p>0,1. For all tests, two-tailed p values lower than 0.05
denoted statistical significance. Furthermore, variables’ colinearity was tested. Tolerance
<0.1 indicated that the variable was redundant and highly correlated with other variables
that were already in the model. Summary measures of goodness of fit were performed
using the Hosmer-Lemeshow test. Additional checks were performed by entering the same
variables in relevant backward, stepwise, logistic regression models.
Results. During the study period, 100 patients (54 males) fulfilled the inclusion criteria.
Patients were submitted to one or more operations, the mean total operative time was 278
minutes (range 45-665) and 42% of patients were re-operated. The range of operations
included colorectal (38%), small bowel (19%), stomach (9%), liver (9%), pancreas (6%),
and other general surgical operations (19%). Among the studied patients, 48 had clinically
and microbiologically documented infections caused by MDR-GNB (32 cases of
Acinetobacter baumannii, 8 cases of Pseudomonas aeruginosa, and 8 cases of Klebsiella
pneumoniae) (group A), 14 patients had infections caused by Gram-positive bacteria (5
cases of Streptococcus faecalis, 3 cases of Staphylococcus aureus and 6 cases of other
Gram-positive pathogens) (sub-group B2), and 6 had infections caused by Gram-negative
bacteria susceptible to more than 3 of the tested antibiotics (5 cases of Pseudomonas
aeruginosa and 1 case of Klebsiella pneumoniae) (sub-group B3). Furthermore, there
were 2 patients who had infection caused by Candida albicans. Finally, there were 30
patients that did not have any clinically diagnosed nosocomial infection during
hospitalization (sub-group B1). It should be noted that there were 14 cases of multimicrobial
infections (23% of infections were multi-microbial).
First, we compared patients that developed infection caused by MDR-GNB (n=48) (group
A) with patients that did not (n=52) (group B). In Table 2, we present the findings of the
multi-variable logistic regression model for infection caused by MDR-GNB (dependent
variable). The adjusted odds ratios provided by the final model equation showed that every
minute of operative time, use of special treatments during hospitalization (anti-neoplastic,
immunosuppressive or immunomodulating therapies), every day of metronidazole, and
every day of carbapenems use, increased patients’ odds to acquire an infection caused by
MDR-GNB by 0.7%, 8.9 times, 9%, and 9%, respectively [OR (95% CIs): 1.007 (1.003-
1.011); p=0.001, 8.9 (1.8-17.3); p=0.004, 1.09 (1.04-1.18); p=0.039, 1.09 (1.01-1.18);
p=0.023, respectively). The above predictors were adjusted for admission in the first year
of hospital operation [OR (95% CIs): 0.1 (0.03-0.43); p=0.002]. The overall test for the
model was statistically significant (p<0.001) and successfully measured for goodness of fit.
Secondly, we compared patients that developed infection caused by MDR-GNB (n=48)
(group A) with patients that did not develop any infection (n=30) (sub-group B1). In Table 3,
we present the findings of the multi-variable logistic regression model for infection caused
by MDR-GNB (dependent variable). The adjusted odds ratios provided by the final model
equation showed that every minute of operative time, and use of antibiotics, within
3months prior to admission, increased patients’ odds to acquire an infection caused by
MDR-GNB by 0.7% and 3.8 times, respectively [OR (95% CIs): 1.007 (1.003-1.011);
p=0.001, 3.8 (1.07-13.2); p=0.002, respectively]. The above predictors were adjusted for
admission in the first year of hospital operation [OR (95% CIs): 0.07 (0.01-0.4); p=0.03].
The overall test for the model was statistically significant (p<0.001) and successfully
measured for goodness of fit.
Conclusions. The main finding of this retrospective cohort analysis, in patients
hospitalized in the ICU for more than 5 days following general surgical operations, is that
postoperative infection caused by MDR-GNB is independently associated with the total
operative time, special treatments during hospitalization (anti-neoplastic,
immunosuppressive or immunomodulating therapies), carbapenems and metronidazole
use duration, and prior antibiotics use (within 3 months prior to admission). Furthermore,
the study showed that, during the first year of hospital operation, cases of infection caused
by MDR-GNB were considerably lower. The above would have been a significant
confounder if not adjusted for. This may be attributed to the fact that the hospital was a
newly built facility and hospital microbial ecology changed over the first year of operation,
to meet local patterns of resistance, as patients from the national health system were also
admitted. Finally, patients with infection caused by MDR-GNB were hospitalized and
treated in the ICU for considerably longer time and had lower survival rates compared to
other patient groups.
In conclusion, this study describes the magnitude of postoperative infectious complications
that are often devastating for patients' survival, in a cohort of patients hospitalized in the
ICU for more than 5 days following general surgical operations. Furthermore, it depicts
certain, potentially modifiable, risk factors that may be associated with the development of
infections caused by MDR-GNB. Based on evidence, provided by this study, specific
actions may be taken to improve nosocomial infection prevention in patients submitted to
general surgical operations. The presented data may help surgeons and intensivists, who
treat such patients, decide to what extent they are able to modify their therapeutic
strategies to achieve the best possible clinical result. Specifically, we believe that surgeons
and intensivists may consider adding to their clinical strategies a more prudent use of
carbapenems and metronidazole, consider minimizing unnecessary surgical intervention
that prolongs total operative time, and avoid, where possible, the use of special treatments
such as anti-neoplastic, immunosuppressive or immunomodulating therapies especially
during the first post-operative days.
(EN)