Ρύθμιση του πρώτου ογκονιδίου H-ras1 από υποδοχείς Στεροειδών Ορμονών και την Ογκοκατασταλτική Πρωτεΐνη P53

This item is provided by the institution :

Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*

PhD thesis (EN)

1997 (EN)
Regulation of the Hras1 Proto-onlogene from steroid Hormone Receptors and the P53 Tumour-supressor protein
Ρύθμιση του πρώτου ογκονιδίου H-ras1 από υποδοχείς Στεροειδών Ορμονών και την Ογκοκατασταλτική Πρωτεΐνη P53

Ζάχος, Γεώργιος (EL)
Zaxos, George (EN)

H οικογένεια των κυτταρικών ογκογονιδίων ras, εμπλέκεται ευρέως στην καρκινογένεση στον άνθρωπο. Yπερέκφραση των ras ογκογονιδίων συνδέεται με κακοήθεια, ικανότητα διήθησης και μετάστασης μιας ποικιλίας νεοπλασιών του ανθρώπου, όπως είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, του στομάχου, της κεφαλής και του τραχήλου, του ενδομητρίου, της ωοθήκης και του μαστού, γεγονός που υποδηλώνει την αναγκαιότητα κατανόησης των μηχανισμών με τους οποίους ρυθμίζονται τα γονίδια ras. H παρούσα διατριβή εστιάζεται σε παραμέτρους που αφορούν τη ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου H-ras από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των οιστρογόνων και την πρωτείνη P53. Oι υποδοχείς των στεροειδών ορμονών ελέγχουν την έκφραση γονιδίων μέσω ειδικής πρόσδεσης σε παλίνδρομες DNA αλληλουχίες, οι οποίες ονομάζονται στοιχεία αποκρινόμενα σε ορμόνη, δρώντας ως επαγωγείς της μεταγραφής που ενεργοποιούνται από ορμόνη. Tα στεροειδή θεωρούνται προαγωγοί της καρκινογένεσης και τα επίπεδά τους επηρεάζουν τους ρυθμούς ίασης και επιβίωσης ασθενών με γυναικολογικές νεοπλασίες. Kατά την παρούσα μελέτη, δείχθηκε ότι το γονίδιο c-H-ras του ανθρώπου περιέχει στο πρώτο και τέταρτο εσώνιο αντίστοιχα, αλληλουχίες που αναγνωρίζονται με ειδικότητα από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των οιστρογόνων. Aκόμη, εξετάσθηκε το δυναμικό ογκογένεσης των υποδοχέων σε νεοπλασίες του ενδομητρίου και της ωοθήκης του ανθρώπου, σε σύγκριση με τον παρακείμενο φυσιολογικό ιστό, και βρέθηκε αυξημένη πρόσδεση των υποδοχέων των στεροειδών ορμονών στα στοιχεία του H-ras, στην πλειοψηφία των καρκινικών ιστών που ελέγθηκαν. Συνεπώς, προτείνεται ότι το πρωτο-ογκογονίδιο H-ras ρυθμίζεται ορμονικά και εμπλέκεται άμεσα στον γυναικολογικό καρκίνο του ανθρώπου, μέσω αυξημένης γονιδιακής έκφρασης, επαγώμενης από τα στεροειδή. Tο ογκο-κατασταλτικό γονίδιο p53 αποτελεί το συχνότερο στόχο γενετικών αλλοιώσεων σε μια ποικιλία καρκίνων του ανθρώπου. Tο πρωτεινικό προιόν του γονιδίου ενεργοποιεί τη μεταγραφή υποκινητών που περιέχουν τη συναινετική αλληλουχία πρόσδεσης της πρωτείνης στο DNA. Kατά την παρούσα μελέτη, δείχθηκε ότι το γονίδιο c-H-ras του ανθρώπου περιέχει στο πρώτο εσώνιο αλληλουχίες που αναγνωρίζονται με ειδικό τρόπο από τη "φυσικού τύπου" πρωτείνη P53 και τη μεταλλαγμένη μορφή με υψηλή συχνότητα εμφάνισης His273, και προσδιορίστηκε ότι το στοιχείο αυτό δύναται να δράσει ως ενεργοποιητής της μεταγραφής, εξαρτώμενος από τη φυσικού τύπου P53. Eπιπλέον, διερευνήθηκε η φύση της P53 (φυσικού τύπου ή μεταλλαγμένη) σε πυρηνικά εκχυλίσματα από όγκους κεφαλής και τραχήλου του ανθρώπου και από παρακείμενο φυσιολογικό ιστό, καθώς και η ικανότητα αυτής να αναγνωρίζει με ειδικότητα το p53 στοιχείο του H-ras. Προτείνεται λοιπόν ότι μη ομαλή ρύθμιση της έκφρασης του H-ras, οφειλόμενη σε γενετικές αλλοιώσεις του γενετικού τόπου του p53, διαδραματίζει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση. (EL)
The ras family of cellular oncogenes is readily implicated in human tumorigenesis. Overexpression of ras oncogenes is associated with tumorigenicity, invasiveness and metastatic potential in a variety of human carcinomas, such as lung, gastric, head and neck, cervical, ovarian and breast cancer, indicating the importance of understanding the way ras genes are regulated. Steroid hormone receptors control gene expression as hormone-activated transcriptional activators, by specifically binding to palindromic DNA sequences, called hormone response elements (HREs). Steroids are considered to be tumor promoters and their levels influence the cure rates and survival of the patients with gynecological lesions. In our study, we showed that the human c-H-ras gene, contains within its first and fourth introns, sequences that are specifically recognized by glucocorticoid and estrogen receptors, respectively. We also examined the glucocorticoid and estrogen receptors tumorigenic potential in human endometrial and ovarian lesions, as compared to the adjacent normal tissue, and found elevated binding of steroid receptors in the H-ras elements in the majority of the tumor tissues tested. We therefore suggest that the H-ras proto-oncogene is hormonally regulated and that it is directly implicated in human gynecological cancer through elevated, steroid-induced gene expression. The p53 onco-suppressor gene is the most frequent target for genetic alterations in a wide variety of human cancers. The p53 gene product binds to DNA and activates transcription from promoters containing the consensus binding site. In our study, we showed that the human c-H-ras gene contains within the first intron sequences that are specifically recognized by the wild-type P53 protein and the "hot spot" mutant form His273, and determined that this element may act as a wild-type P53-dependent transcriptional activator. Furthermore, by examining the P53 status (wild-type or mutated protein) and its ability to specifically recognize the H-ras p53 element in nuclear extracts from human head and neck tumors and from adjacent normal tissue, we suggest that abnormal regulation of H-ras expression caused by alterations in p53 genetic locus, may play an essential role in human tumorigenesis. (EN)

Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές


Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές

*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)