Ανίχνευση μεταλλάξεων στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA σε ασθενείς με σαρκοείδωση και ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση

 
Το τεκμήριο παρέχεται από τον φορέα :
Πανεπιστήμιο Κρήτης
Αποθετήριο :
E-Locus Ιδρυματικό Καταθετήριο
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2003 (EL)
Ανίχνευση μεταλλάξεων στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA σε ασθενείς με σαρκοείδωση και ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση

Δημοπούλου, Κωστούλα (EL)
Dimopoulou, Kostoula (EN)

Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΡF) είναι μια ειδική μορφή χρόνιας διάμεσης πνευμονίας που περιορίζεται στον πνεύμονα και χαρακτηρίζεται από ινοβλαστική απάντηση με ήπια μόνο σημεία φλεγμονής. Σχεδόν πάντα οδηγεί σε ινωτική αποδόμηση του πνεύμονα. Πρόσφατα βρέθηκαν μερικές γενετικές αλλοιώσεις σε μικροδορυφορικό επίπεδο που είναι πιο συχνές στη νόσο. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήσαμε 40 εκκινητές μικροδορυφορικού DNA, οι μισοί από τους οποίους βρίσκονταν σε περιοχές που απαλείφονται συχνά στον καρκίνο του πνεύμονα. Με τη βοήθεια της πολλαπλής PCR μελετήσαμε 26 δείγματα πτυέλων από ασθενείς με ΙΡF και 26 από υγιείς και τα συγκρίναμε με τα αντίστοιχα από το φλεβικό αίμα. Απώλεια ετεροζυγωτίας βρέθηκε σε 10 (38,5%) ασθενείς σε ένα τουλάχιστον τόπο ενώ κανείς από τους υγιείς δεν εμφάνιζε αλλαγές στους υπό μελέτη δείκτες. Η πλειοψηφία των αλλαγών (81,8%) βρέθηκε σε δείκτες που είχαν προηγούμενα συνδεθεί με καρκίνο πνεύμονα στις περιοχές 1p34.3, 3p21.32-p21.1, 5q32-q33.1, 9p21 και 17p13.1 όπου έχουν χαρτογραφηθεί τα γονίδια MYCL1, hMLH1, SPARC, p16Ink4 και TP53. Τα δεδομένα αυτά φωτίζουν μια άλλη πτυχή στη παθογένεση της IPF και στη σύνδεσή της με τον καρκίνο του πνεύμονα. Από την άλλη πλευρά, η πνευμονική σαρκοείδωση μοιράζεται χαρακτηριστικά τόσο της άνοσης νόσου όσο και της νεοπλασίας και παρουσιάζει αλλαγές σε μικροδορυφορικό επίπεδο σε δείγματα πτυέλων σαρκοειδικών ασθενών. Aπώλεια ετεροζυγωτίας (LOH) βρέθηκε σε 13 από τους 38 (34,2%) ασθενείς σε ένα τουλάχιστον γενετικό τόπο. Οι αλλαγές αφορούσαν δείκτες που εδράζονταν σε γονίδια του επιδιορθωτικού συστήματος κακώς ζευγαρωμένων βάσεων του DNA(MMR) hMSH2 (2p22.3-p16.1) και hMLH1 (3p21.32-p21.1), καθώς και στα γονίδια CD48 (1q21-q23) και IRF4 (6p23-p25)που συνδέονται με την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων. Μικροδορυφορική αστάθεια (ΜΙΝ) παρατηρήθηκε σε πέντε περιπτώσεις (13,2%) σε ένα τουλάχιστον τόπο. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η γενετική αστάθεια στην πνευμονική σαρκοείδωση μπορεί να οφείλεται σε ελαττώματα του MMR ενώ οι αλλαγές στους λεμφο-ειδικούς παράγοντες μπορεί να οδηγούν στο σχηματισμό κοκκιώματος. (EL)
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a specific form of chronic interstitial pneumonia limited to the lung and characterized by a fibroproliferative response with only minor signs of inflammation, which almost always causes rapid fibrotic destruction of the lung. Recently, we reported that genetic alterations at the microsatellite level are frequent in this disease. In this study, we used 40 microsatellite DNA primers, approximately half of them located on regions frequently deleted in lung cancer. We analyzed, using multiplex PCR-based microsatellite assays, 26 sputum specimens from IPF patients and 26 from healthy matched subjects, versus correspondent venous blood. Loss of heterozygosity (LOH) was found in ten (38.5%) patients in at least one locus, while none of the healthy subjects exhibited any genetic alteration in the studied markers. The majority of these alterations (81.8%) were found on markers previously associated with lung cancer located on 1p34.3, 3p21.32-p21.1, 5q32-q33.1, 9p21 and 17p13.1 where MYCL1, hMLH1, SPARC, p16Ink4 and TP53 genes have been mapped. These data provide new insights on IPF pathogenesis as well as a new perspective for its correlation with lung cancer. On the other hand, pulmonary sarcoidosis shares certain features with immune disease and neoplasia, and microsatellite DNA alterations are detectable in sputum specimens of pulmonary sarcoidosis patients. The biological basis and significance of these findings remain obscure, while information regarding the genetic basis of the disease is limited. Using multiplex PCR-based microsatellite analysis, we investigated 40 markers located on 1p, 1q, 2p, 2q, 3p, 5q, 6p, 7p, 9p, 11q, 14q and 17p in 38 sputum specimens of pulmonary sarcoidosis patients. Loss of heterozygosity (LOH) was found in 13 of 38 (34.2%) patients in at least one locus. These alterations occurred in the subset of markers located in or close to DNA mismatch repair (MMR) genes, hMSH2 (2p22.3-p16.1) and hMLH1 (3p21.32-p21.1), as well as in CD48 (1q21-q23) and IRF4 (6p23-p25) genes associated with lymphocyte activation. Microsatellite instability (MIN) was observed in five cases (13.2%) in at least one locus. Our data suggest that genomic instability in pulmonary sarcoidosis could be due to MMR defects, while alterations of lymphocyte-specific agents could account for granuloma formation. (EN)

Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
text

Πανεπιστήμιο Κρήτης (EL)
University of Crete (EN)

2003-11-01
2004-06-25


Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές



*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.