Definition and clinical implication of human foxP3+ CD4+ treg cell subsets in non-small cell lung cancer patients

This item is provided by the institution :

Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*

2014 (EN)
Προσδιορισμός των υποτύπων των foxP3+CD4+T ρυθμιστικών κυττάρων και συσχέτιση τους με την κλινική εικόνα των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
Definition and clinical implication of human foxP3+ CD4+ treg cell subsets in non-small cell lung cancer patients

Κατσαρού, Αφροδίτη

Γεωργούλιας, Βασίλης
Κωτσάκης, Αθανάσιος
Μαυρουδής, Δημήτριος
Βέτσικα, Ελένη-Κυριακή

Τα Τ ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα (Tregs) παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην τροποποίηση της ανοσιακής απάντησης, σε ασθενείς με καρκίνο. Ο πληθυσμός των Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων παρουσιάζει υψηλό βαθμό ετερογένειας. Ως εκ τούτου, πολλοί βιοδείκτες επιτρέπουν τον προσδιορισμό φαινοτυπικά διακριτών υποσυνόλων του πληθυσμού των Tregs, που παρουσιάζουν διαφορετικά λειτουργικά χαρακτηριστικά. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των φαινοτυπικών και λειτουργικών χαρακτηριστικών των διαφορετικών υποτύπων των Tregs στην κυκλοφορία του αίματος, σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), και η μελέτη της επίδρασης της χημειοθεραπείας στη συχνότητά τους. Φλεβικό περιφερικό αίμα συλλέχθηκε από 145 ασθενείς με ΜΜΚΠ, πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής, καθώς επίσης και μετά τον 3ο και τον 6ο κύκλο. Στην μελέτη εντάχθηκαν, επίσης, 31 φυσιολογικοί αιμοδότες ίδιας ηλικίας. Η συχνότητα των υποτύπων των κυκλοφορούντων Tregs στο ολικό αίμα εξετάστηκε με κυτταρομετρία ροής. Η κατασταλτική ικανότητα αυτών των κυττάρων ελέγχθηκε μετά από την απομόνωσή τους από το σύνολο των μονοπύρηνων κυττάρων του περιφερικού αίματος, με χρήση μαγνητικών σφαιριδίων. Η συχνότητα εμφάνισης των CD3+CD4+CD25+ Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων στο αίμα ασθενών με ΜΜΚΠ ήταν στατιστικά υψηλότερη, σε σχέση με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιείς δότες, και τα κύτταρα αυτά παρουσίασαν ισχυρή κατασταλτική δράση. Το ποσοστό των Terminal Memory Effector Tregs (CCR7-CD25highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+) ήταν, επίσης, σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, στην έναρξη της μελέτης, σε σύγκριση με τους υγιείς δότες, ενώ υψηλό ποσοστό τους συσχετίστηκε με βελτιωμένη προγνωστική αξία. Επιπροσθέτως, η χημειοθεραπεία είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική αύξηση στα επίπεδα των Terminal effector (CD25highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+) και Terminal Memory Effector Tregs (CCR7-CD25+highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+), κάτι το οποίο συσχετίστηκε με καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Αντίθετα, το ποσοστό των Naïve Tregs (CCR7+CD25highCD127-/lowCD152-FOXP3+lowCD45RO-) ήταν σημαντικά αυξημένο στους ασθενείς με ΜΜΚΠ, σε σύγκριση με τους υγιείς δότες, γεγονός που συσχετίστηκε με κακή προγνωστική αξία. Επιπλέον, τα επίπεδα των Naïve Tregs αυξήθηκαν ως συνέπεια της επίδρασης της χημειοθεραπείας, ενώ η αύξηση αυτή συσχετίστηκε με κακή κλινική έκβαση. Εν κατακλείδι, η παρούσα εργασία κατέδειξε σαφώς, για πρώτη φορά, τις δύο αντίθετες όψεις των CD4+ Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων όσων αφορά την κλινική έκβαση, ανάλογα με την κατάσταση ωρίμανσης τους. Η μείωση ή ο αποκλεισμός της μετανάστευσης τους στις καρκινικές περιοχές μπορεί να αποτελέσει μια αποτελεσματική στρατηγική. (EL)
Regulatory T cells (Tregs) play an important role in the modification of immune responses in malignancy. Treg population presents a high degree of heterogeneity, therefore several markers allow the identification of phenotypically distinct Treg subsets which present different functional characteristics. However, little is known the different subtypes of the regulatory T cells (Tregs) in the peripheral blood of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. The aims of this study were to determine the phenotypic and functional characteristics of different circulating Treg subtypes in the peripheral blood in NSCLC patients and the significant effect of therapy on the frequency of the circulating Tregs subset was also investigated. Peripheral blood was collected from 145 treatment-naïve NSCLC patients and 31 aged-matched heathy donors, as well as the 3rd and the 6th cycle of treatment. The presence of circulating Treg subsets was examined by studying the presence of intra- and extracellular markers in whole blood using flow cytometry. The functionality of these cells was tested after their isolation from PBMCs, using magnetic separation. The results showed that the frequencies of CD3+CD4+CD25+high Tregs in NSCLC patients were significantly higher than in normal controls exhibiting a highly suppressive activity. The percentage of the Terminal Memory Effector Treg cells (CCR7- CD25+highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+) was significantly higher in baseline, in NSCLC patients, compared to normal control. Furthermore, higher percentage of Terminal Memory Effector Treg cells was associated with improved prognostic value. Moreover, the levels of Terminal effector (CD25+highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+) and Terminal Memory Effector Treg cells (CCR7-CD25+highCD127-CD152+FOXP3+CD45RO+) increased after the chemotherapy treatment which was associated with an improved prognosis. In contrast, percentage of the Naïve Treg cells (CCR7+ CD25+highCD127-/lowCD152-FOXP3+lowCD45RO-) was significantly higher in baseline, in NSCLC patients, compared to normal control, which was associated with poor prognostic value. Moreover, the levels of Naïve Treg cells increased after the chemotherapy treatment and were correlated with poor clinical outcome. In conclusion, this thesis has clearly demonstrated, for the first time, two opposite faces of CD4+ Treg cells in respect to clinical outcome, depending on their maturation status. The use of depletion or blocking their migration in the tumour sites may be an effective strategy. (EN)

Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

Clinical outcome
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Regulatory T cell suptypes
Κλινική εικόνα
Υπότυποι Τ ρυθμιστικών κυττάρων



Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)