Ο ρόλος της κινάσης Tpl2 στην παθοφυσιολογία της κεραυνοβόλου ηπατίτιδας

This item is provided by the institution :

Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*

2008 (EN)
The role of Tpl2 in the pathophysiology of fulminant hepatitis
Ο ρόλος της κινάσης Tpl2 στην παθοφυσιολογία της κεραυνοβόλου ηπατίτιδας

Virla, Dimitra
Βύρλα, Δήμητρα

Τσατσάνης, Χρήστος
Ηλιόπουλος, Αριστείδης

Η Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα αποτελεί μια ηπατική νόσο με ιδιαίτερα υψηλά ποσοστά θνητότητας εξαιτίας της ανεπαρκούς θεραπείας. Πρόκειται για ένα κλινικό σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από έντονη φλεγμονώδη διήθηση, μαζική απόπτωση, νέκρωση των ηπατοκυττάτων και εκταμένη ιστική βλάβη η οποία κυμαίνεται από ήπια ηπατίτιδα έως βοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Τα τελευταία χρόνια έχουν διεξαχθεί πολυάριθμες μελέτες με σκοπό να αποσαφηνιστούν οι μοριακοί μηχανισμοί οι οποίοι μεσολαβούν για τη Κεραυνοβόλο Ηπατίτιδα. Μολονότι δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, ωστόσο έχει εδραιωθεί το γεγονός ότι η στρατολόγηση των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων στο ήπαρ και η επακόλουθη ιστική βλάβη μεσολαβούμενη από σηματοδοτικά μονοπάτια παραγόντων νέκρωσης εμπλέκονται καταλυτικά. Η ενεργοποίηση των καταρρακτών μεταγωγής σήματος των MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases) παίζει κεντρικό ρόλο στην παραγωγή κυτταροκινών και χημειοκινών κατά τη διάρκεια μιας φλεγμονώδους αντίδρασης δρώντας καταλυτικά στην πρόκληση κυτταρικού θανάτου και ιστικής βλάβης. Πρόσφατες μελέτες στρέφονται στην περαιτέρω αποσαφήνιση των σηματοδοτικών μονοπατιών των MAP κινασών ενώ ένας αριθμός φαρμακολογικών αναστολέων τους δοκιμάζεται σε θεραπευτικές μελέτες που αφορούν ασθενείς με φλεγμονώδεις/αυτοάνοσες νόσους. Η Τpl2 κινάση, γνωστή και ως Cot είναι μια κινάση σερίνης/θρεονίνης η οποία ανήκει στην οικογένεια των ενεργοποιούμενων από μιτογόνα πρωτεϊνικών κινασών κινασών κινασών (ΜΑΡΚΚΚ). Λαμβάνοντας υπόψιν τη συμμετοχή της κινάσης στην ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων από ερεθίσματα που έχουν σημασία στην παθογένεια φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών τόσο για την έναρξη όσο για την επίταση και την δημιουργία ιστικής βλάβης, η Tpl2 έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός στόχος για την ανάπτυξη αντι-φλεγμονωδών φαρμάκων. Μελέτες έχουν δείξει ότι η έλλειψη της κινάσης σε ποντίκια που μολύνονται με LPS/D-galactosamine καθιστά ανθεκτικά τα ζώα στην ενδοτοξική καταπληξία, μέσω ελαττωμένης διαμεσολαβούμενης από την κινάση ERK, παραγωγής TNF-α ενώ η απαλοιφή αυτή δρα εξίσου προστατευτικά και σε περιπτώσεις αρθρίτιδας και επαγώμενης από TNF φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Εύλογα προέκυψε το βιολογικό ερώτημα της επίπτωσης της απαλοιφής του γονιδίου της Tpl-2 σε ποντίκια που νοσούν από κεραυνοβόλο ηπατίτιδα Συμπληρωματικά της αποσαφήνισης του ρόλου της Tpl2 4 The role of Tpl2 in Fulminant Hepatitis στην μεταγωγή σημάτων που ρυθμίζουν την φυσική και ειδική ανοσία και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, ελκυστικό αντικείμενο έρευνας αποτελεί η μελέτη της θεραπευτικής αξίας της Tpl2 για την ανάπτυξη αντι-φλεγμονωδών θεραπειών. Για τη ολοκληρωμένη συμπλήρωση των πειραμάτων, μελλοντικά θα χρησιμοποιηθούν διάφοροι μοριακοί αναστολείς της έκφρασης της Tpl2 κινάσης σε φυσιολογικά ζώα με κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με σκοπό να αξιολογηθεί η δυνατότητα των μορίων αυτών να αναστείλουν τον φαινότυπο της νόσου. (EL)
Fulminant hepatitis is a clinical syndrome characterised by sudden and severe impairment of liver function, resulting from massive liver inflammatory infiltration with subsequent death of hepatocytes. Acute liver failure can be devastating and is associated with high mortality. However, the underlying pathophysiological mechanisms are not yet fully understood and therefore an effective therapeutic approach is difficult. With regard to novel therapeutic approaches of fulminant hepatitis, at the present time a significant number of research groups have been focused on the potential of gene silencing techniques for future therapeutic implementation. For this purpose, a promising candidate molecule is Tpl2, a serine/threonine protein kinase that has been classified as a member of the mitogen-activated protein kinase kinase kinase family (MAP3K). Based on its role in inflammation, Tpl2 has been recognized as an important target for the development of anti-inflammatory drugs. In this connection, Tpl2 protein was initially identified as a proto-oncogene that is activated by provirus insertion in retrovirus-induced T cell lymphomas and mammary adenocarcinomas in rodents. Since, Tpl2 has been classified into the mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAP3K) family, is a serine-threonine protein kinase and is known to have a pleiotropic role. Tpl-2 is implicated in the regulation of several cellular kinase pathways and has also been found to induce miscellaneous transcription factors. In addition, Tpl2 also plays an obligatory role in the transduction of Toll-like receptor and regulate the expression of cytokines, chemokines and other molecules involved in inflammation as well as in the regulation of innate and adaptive immunity. The finding that Tpl2 is involved in the Toll-like receptor 4 (TLR4) signalling pathway emerged by using Tpl2 knockout mice, revealed that after binding with TLR4, lipopolysaccharide (LPS) activates extracellular signal-regulated kinase (ERK) and induces the production of tumor necrosis factor-a (TNF-a) in a Tpl2-dependent manner. As a result, Tpl2-deficient mice are resistant to LPS-induced endotoxic shock because they lack ERK activation, resulting in lower TNF-a production. It should be noted that mice deficient to Tpl2 were studied in the context of an established inflammatory bowel disease (IBD) mouse model (TNFΔARE) showing that Tpl-2 kinase regulate the lymphocytic response and its absence caused a delayed onset and progression of IBD. Thus, above and beyond its role as a MAP3K kinase, Tpl2 mediates TNF-a and other cytokine The role of Tpl2 in Fulminant Hepatitis production, and is closely linked with the development of many inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis or inflammatory bowel disease. We will try to delineate the precise role of tpl2 protein in the context of inflammation and apoptosis in liver injury. Along these lines, we are going to investigate whether Tpl2 is critically involved in the pathophysiology of fulminant hepatitis and try to determine the molecular mechanism of its kinase action regarding inflammation and apoptosis-related signals. Finally, in course of defining the significant biological role and function of Tpl2 kinase in ConA-induced hepatitis we will investigate the value of Tpl2 inhibitor as potent hepatoprotective drug. (EN)

Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης




Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)