Επίδραση του Συνθετικού εκλυτικού παράγοντα της κορτικοτροπίνης στο ανοσολογικό σύστημα

 
Το τεκμήριο παρέχεται από τον φορέα :
Πανεπιστήμιο Κρήτης
Αποθετήριο :
E-Locus Ιδρυματικό Καταθετήριο
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2003 (EL)
Επίδραση του Συνθετικού εκλυτικού παράγοντα της κορτικοτροπίνης στο ανοσολογικό σύστημα

Αγγελάκη, Σοφία Ι (EL)
Aggelaki, Sofia I (EN)

Η CRH αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή του άξονα ΥΥΕ και συνεπώς της προσαρμογής του οργανισμού στο stress. Μέσω της κορτιζόλης, τελικού προϊόντος της ενεργοποίησης του άξονα, η CRH ασκεί έμμεση ανοσοκατασταλτική δράση στο ανοσολογικό σύστημα. Στη βιβλιογραφία έχει δειχθεί ότι η CRH επηρεάζει το ανοσολογικό σύστημα και με άμεσο τρόπο. Πράγματι, στα σημεία της φλεγμονής ανιχνεύεται CRH η οποία δρά τοπικά ως αυτοκρινής/παρακρινής παράγοντας. Αντίθετα δε με την κεντρικά παραγόμενη, η περιφερική CRH φαίνεται ότι ασκεί άμεση προφλεγμονώδη δράση στα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Έχει προταθεί ότι τα ιστιοκύτταρα αποτελούν τον κύριο στόχο μέσω του οποίου η CRH ασκεί ανοσορρυθμιστικό ρόλο. Σκοπός της παρούσας ήταν η μελέτη του ρόλου της CRH στην ενεργοποίηση των μακροφάγων τόσο in vitro όσο και in vivo. Για τις in vitro μελέτες χρησιμοποιήσαμε δύο τύπους μακροφάγων: i) την μονοκυτταρική/μακροφαγική σειρά Raw 264.7 και ii) πρωτογενή μακροφάγα της περιτοναϊκής κοιλότητας ποντικών Balb/c τα οποία συλλέγονται μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση thioglycolate. Βρήκαμε ότι η CRH επαυξάνει την επαγόμενη από το LPS παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF-α, IL-1β και IL-6 από τα μακροφάγα. Δείξαμε επίσης ότι η δράση της CRH ασκείται και στο επίπεδο της μεταγραφής όπου φαίνεται ότι διαμεσολαβείται από τον μεταγραφικό παράγοντα NF-κΒ. Για τις in vivo μελέτες χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο του ενδοτοξιναιμικού shock στους ποντικούς Balb/c. Αυτό είναι ένα καθιερωμένο μοντέλο συστηματικής φλεγμονής, όπου τα μακροφάγα αποτελούν τις κύριες πηγές των κυτοκινών TNF-α, IL-1β και IL-6 οι οποίες είναι υπεύθυνες για την εξέλιξη του shock. Βρήκαμε ότι η χορήγηση της antalarmin, ενός ειδικού συνθετικού αναστολέα των υποδοχέων CRHR1 της CRH, πριν από την χορήγηση της ενδοτοξίνης, παρέτεινε με στατιστικά σημαντικό τρόπο την επιβίωση των πειραματοζώων. Επιπλέον, η αναστολή των υποδοχέων CRHR1 ελάττωσε τα επίπεδα και των τριών κυτοκινών στον ορρό των ποντικών, επιβεβαιώνοντας το ρόλο της CRH στην ρύθμιση της έκκρισης των προφλεγμονωδών κυτοκινών. Συμπερασματικά, τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι η CRΗ δρα ως ένας προφλεγμονώδης διαμεσολαβητής. Ειδικότερα, η CRΗ ασκεί άμεση δράση στα μακροφάγα ενεργοποιώντας τα και διεγείροντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών. (EL)
CRH is the main modulator of the HPA axis and the adaptive response to stress. CRH exerts indirect anti-inflammatory effects on immune system via cortisole, the main product of HPA axis activation. It is well known that CRH also affects the immune system in a direct manner. Indeed, CRH is released at the site of inflammation acting locally as an autocrine/paracrine factor. It should be noted that in contrast to the indirect effects of central CRH, peripheral CRH exerts direct proinflammatory actions on immune cells. It has been suggested that mast cells are the major target that mediates the immunomodulatory actions of CRH. The aim of the present work was to examine the effect of CRH on the activation of macrophages both in vitro and in vivo. For the in vitro experiments we used two types of macrophages; i) the Raw264.7 monocyte/macrophage cell line and ii) thioglycolate elicited peritoneal macrophages from Balb/c mice. Our results showed that CRH enhanced LPS-induced TNF-α, IL-1β and IL-6 production from macrophages. CRH acts on cytokine transcription an effect mediated by the transcription factor NF-κΒ. For the in vivo experiments we used the LPS-induced endotoxin shock model in Balb/c mice. This is an established model of systemic inflammation, in which macrophages are the major sourse of the cytokines TNF-α, IL-1β and IL-6 responsible for the development of the shock. Our results showed that administration of antalarmin, a specific synthetic CRHR1 antagonist, prior to LPS, prolonged survival of the treated animals in a statistically significant manner. Moreover, CRHR1 blockade suppressed the elevation of the cytokines TNF-α, IL-1β and IL-6, confirming the role of CRH in the modulation of cytokine expression. In conclusion, our data suggest that CRH acts as a proinflammatory mediator. Specifically, CRH exerts a direct role on the activation of macrophages and the production of proinflammatory cytokines. (EN)

Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
text

Πανεπιστήμιο Κρήτης (EL)
University of Crete (EN)

2003-07-01
2004-01-15


Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές



*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.