Τα καρκινικά κύτταρα στους συμπαγείς όγκους διαμορφώνουν μία μάζα με αυξημένες μεταβολικές ανάγκες εξαιτίας των συνεχών και έντονων μεταβολών. Καθώς αναπτύσσεται ο συμπαγής αυτός όγκος, πρέπει να δημιουργήσει τη δική του αιματική παροχή εξαιτίας της ανεπαρκούς διάχυσης θρεπτικών και οξυγόνου από την προ-υπάρχουσα αγγείωση. Η υποξία εντός του όγκου θεωρείται η κύρια κινητήρια δύναμη για την επαγομένη αγγειογένεση στον όγκο σε συμφωνία με τον ισχυρισμό του Folkman. Ο επαγόμενος λόγω υποξίας παράγοντας HIF-1α είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που προάγει την αγγειογένεση λόγω ισχαιμίας μέσω της επαγωγής διαφορικής έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Ο VEGF φαίνεται να είναι ένα μόριο-κλειδί τόσο για τα προ-αγγειογενετικά γεγονότα όσο και για την επιβίωση των νεοσχηματισμένων αιμοφόρων αγγείων [1]. Γενικά, θέματα όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η εισβολή, τα καθαρά ποσοστά αγγειογενετικών παραγόντων, η κατανάλωση οξυγόνου και η αγγείωση έχουν αποδειχθεί θεμελιώδη για το σχηματισμό του καρκίνου σε μία ετερογενή και διαμερισματοποιημένη καρκινική μάζα.
Τα υψηλού βαθμού (αστροκυτταρικά) γλοιώματα, και συγκεκριμένα το πολύμορφο γλοιβλάστωμα (GBM), είναι γνωστό ότι έχουν εκτεταμένη αγγείωση και φαίνονται να είναι ανάμεσα στους πιο κοινούς καρκίνους του εγκεφάλου. Επιπρόσθετα, ως μία ιδιαίτερα κακοήθης μορφή καρκίνου σε συνδυασμό με τα ειδικά χαρακτηριστικά του, η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης και των αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών καθιστούν εμφανή την ανάγκη για αξιοποίηση και βελτίωση των απεικονιστικών τεχνικών. Οι απεικονιστικές τεχνικές, όπως η δυναμικής αντίθεσης ενισχυμένη απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (DCE-MRI) με τη χορήγηση ενός σκιαγραφικού μέσου με βάση το γαδολίνιο (GBCA), χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση και το χαρακτηρισμό του GBM. Μελέτες που συσχετίζουν απεικονιστικούς βιοδείκτες με κλινική έκβαση συγκεντρώνουν μεγάλο ενδιαφέρον.
Η εργασία αποτελείται από δύο μέρη:
Πρώτον, μία μελέτη σκοπιμότητας εκπονείται χρησιμοποιώντας τη DCE-MRI έτσι ώστε να παρέχονται δεδομένα εισόδου ειδικά για τον ασθενή σε ένα μοντέλο πολλαπλασιασμού- εισβολής- υποξίας- νέκρωσης- αγγειογένεσης (PIHNA). Αυτή η δουλειά επικεντρώνεται στο να παραβάλει απεικονιστικούς βιοδείκτες βασισμένους σε φαρμακοκινητική (PK) με υποκείμενα βιολογικά φαινόμενα σε σχέση με τη σύσταση του όγκου ως προς το αγγειακό σύστημα. Οι παραδοχές που γίνονται αντιπροσωπεύουν νέο έργο προς αυτή την κατεύθυνση. Ενδεικτικά αποτελέσματα της εφαρμογής του μοντέλου ανάπτυξης του όγκου σε πραγματικά κλινικά περιστατικά παρουσιάζονται, συνοδευμένα από μία έρευνα της επίδρασης της μεταβολής ορισμένων παραμέτρων του μοντέλου κατά το πρότυπο της προσομοίωσης του όγκου.
Δεύτερον, εξετάσθηκε ο έλεγχος της κινητικής του ιχνηθέτη στη DCE-MRI προκειμένου να εκτιμηθεί η διαρροή των αγγείων, μέσω του υπολογισμού της μεταφοράς και διάθεσης των GBCA σε μια υποθετική βλάβη. Σε αυτή την περίπτωση, ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο με βάση τη φυσιολογία (PBPK) χρησιμοποιήθηκε μέσω της εφαρμογής της πλατφόρμας προσομοίωσης Simcyp®, για να εκτιμηθεί in silico η διάθεση των φαρμακολογικών παραγόντων στο σώμα. Παρουσιάζεται μία PBPK προσέγγιση σε ολόκληρο το σώμα η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο του αγγειακού κλάσματος στον εξωαγγειακή-εξωκυτταρική εναπόθεση του Gd-DTPA (Gadopentetic acid, Magnevist®) σε μία καρκινική βλάβη του εγκεφάλου.
Ο σκοπός αυτής της εργασίας συνολικά είναι να ρίξει φως στις διασυνδέσεις μεταξύ των απεικονιστικών βιοδεικτών και των συνδεόμενων μηχανισμών και μορίων, επικεντρωνόμενη κυρίως στην επίδραση του αγγειακού συστήματος. Με άλλα λόγια, να βρει ένα τρόπο ώστε να μεταφράσει τους MRI βιοδείκτες σε βιολογικά σημαντικούς φαινότυπους και στη φυσιολογία του όγκου του εγκεφάλου.
(EL)
Cancer cells in solid tumors form a mass with augmented metabolic needs due to constant vigorous changes. As the solid tumor develops, it must generate its own blood supply due to insufficient diffusion of nutrients and oxygen from pre-existing vasculature. Intra-tumoral hypoxia is considered to be the main driving force of induced angiogenesis within the tumor in agreement with Folkman’s assertion. Hypoxia-inducible factor (HIF-1α) is a transcription factor that promotes ischemia-driven angiogenesis through the induction of differential expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF appears to be a key-molecule for both the pro-angiogenic events and the survival of newly formed vessels [1]. In general, aspects such as cell proliferation and invasion, angiogenic net rates, oxygen consumption and vasculature have been approved to be fundamental for shaping the cancer in a heterogeneous and compartmentalized tumor mass.
High grade (astrocytic) gliomas and particularly glioblastoma multiforme (GBM), are known to have a prominence of vasculature and appear to be among the most common brain cancers. In addition, as an extreme malignant form of cancer in conjunction with its special features, the importance of early diagnosis and effective treatment options make evident the need for exploitation and improvement of the imaging techniques. Imaging techniques such as dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) with the administration of a Gd-based contrast agent (GBCA) are used for diagnosis and characterization of GBM. Studies correlating imaging biomarkers with clinical outcome are of great interest.
The work is comprised of two parts:
First, a feasibility study is performed using DCE-MRI in order to provide patient-specific input to a proliferation- invasion- hypoxia- necrosis- angiogenesis (PIHNA) model. This work focuses on correlating pharmacokinetic (PK)-based imaging biomarkers to underlying biological phenomena regarding vasculature composition of the tumor. The assumptions made represent novel work in this direction. Feasibility results of applying the tumor growth model to real clinical cases are presented, accompanied by a study of the effect of changing certain model parameters on the pattern of the simulated tumor.
Second, an examination of the tracer’s kinetics in DCE-MRI has been made in order to assess the vessel leakage through the estimation of the transfer and disposition of GBCAs in a putative lesion. In this case, a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model was used through the application of Simcyp® simulator platform to assess in silico the disposition of pharmacologic agents in the body. A whole-body PBPK approach is presented evaluating the impact of vasculature in the extravascular-extracellular disposition of Gd-DTPA (Gadopentetic acid, Magnevist®) in a brain tumor lesion.
The aim of this work in overall is to shed light in the interconnections between imaging biomarkers and related mechanisms and molecules, focusing mainly on the effect of vasculature. In other words, to find a way of translating MRI biomarkers to biologically significant phenotype and brain tumor physiology.
(EN)
