Growth hormone (GH), a multifunctional hormone which is synthesized in the somatotrope cells of the anterior pituitary gland, promotes postnatal development of skeletal and soft tissues. In addition, GH exerts multiple biological actions, such as regulating the metabolism of carbohydrates, proteins and fat. Consequently, GH deficiency (GHD) apart from causing developmental disorders can also have a deleterious effect on the body’s metabolism.
GH acts on peripheral tissues both directly and indirectly, through the mediation of insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Upon binding of GH to its receptor (GHR), IGF-1 is produced both in the liver, from where it is released into the general circulation, and locally in the peripheral tissues, such as bone, cartilage, and muscle, where it acts in an autocrine or paracrine fashion.
GH is secreted from the pituitary gland in a pulsatile fashion. Major regulatory factors include three hypophysiotropic factors: GH releasing hormone (GHRH), somatostatin (SRIF), and ghrelin. Moreover, GH secretion can be affected by a variety of other neurotransmitters, neurohormones and neuropeptides.
The diagnosis of GHD demands detailed clinical, auxological, radiological and biochemical evaluation of the GH-IGF axis. GHD may occur as isolated GHD (IGHD) or in combination with other pituitary hormone deficiencies (Combined Pituitary Hormone Deficiency, CPHD). The physiological actions of the hypothalamic-GH axis and the possible disorders leading to IGHD/CPHD in humans have been extensively studied in animal models.
Short stature associated with GHD has been estimated to occur in about 1/4000-1/10000 in various studies. Whereas most cases are sporadic and believed to result from environmental cerebral insults or developmental anomalies, approximately 10% of the affected individuals have a first-degree relative with the same disorder, suggesting a hereditary trend and genetic factors affecting the disorder.
Four types of familial IGHD have been described in humans according to clinical characteristics, the mode of inheritance and the response to exogenous therapy. Mutations reducing gene expression have been described in the GH1 gene and in the GHRH receptor (GHRH-R) gene. Polymorphisms found in the promoter of the GH1 gene can also reduce its expression. Recently, mutations in the ghrelin receptor (GHS-R) gene were associated with IGHD. Mutations in discrete genes of transcriptional factors necessary for the development and differentiation of anterior pituitary cells, such as Pit1/POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4 have been recognized in individuals with CPHD.
Considering that a large proportion of familial cases of IGHD/CPHD are not caused by mutations in any of the known genes, mutations in additional candidate genes may be involved. Further genetic studies may contribute to a better understanding of GHD, earlier diagnosis and better therapeutic approaches for this disorder.
Η αυξητική ορμόνη (GH), πολυλειτουργική ορμόνη που παράγεται από τα σωματοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, προάγει την μεταγεννητική ανάπτυξη σκελετικών και μαλακών ιστών. Επίσης, ασκεί ποικίλες άλλες βιολογικές δράσεις, όπως ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και του λίπους. Κατά συνέπεια, η ανεπάρκεια της εκτός από αναπτυξιακά μπορεί να προκαλέσει και σοβαρά μεταβολικά προβλήματα.
Η GH δρα στους περιφερικούς ιστούς άμεσα αλλά και έμμεσα μέσω του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα IGF-I. Μετά από πρόσδεση της GH στον υποδοχέα της (GHR), ο IGF-I παράγεται στο ήπαρ, όπου απελευθερώνεται στην γενική κυκλοφορία, αλλά παράγεται και τοπικά στους περιφερικούς ιστούς, όπου δρα με αυτοκρινή ή παρακρινή τρόπο.
Η έκκριση της GH από την υπόφυση έχει παλμική μορφή και ρυθμίζεται κυρίως μέσω τριών υποφυσιοτρόπων παραγόντων: εκλυτική ορμόνη της GH (GHRH), σωματοστατίνη (SRIF) και γκρελίνη. Η απελευθέρωση της GHRH και της SRIH από τον υποθάλαμο επηρεάζεται και από μια ποικιλία άλλων νευροδιαβιβαστών, νευροορμονών και νευροπεπτιδίων.
Έχει υπολογιστεί σε διάφορες μελέτες ότι κοντό ανάστημα συσχετιζόμενο με ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης (GHD) παρατηρείται με συχνότητα 1 στις 4000 έως 1 στις 10000 γεννήσεις. Παρόλο που οι περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικές και θεωρούνται αποτέλεσμα περιβαλλοντικών εγκεφαλικών προσβολών ή αναπτυξιακών ανωμαλιών, γενετική αιτιολογία προτείνεται περίπου στο 10% των GHD περιπτώσεων, λόγω του ότι έχει προσβληθεί ένας τουλάχιστον πρώτου βαθμού συγγενής.
Η διάγνωση της GHD είναι μια πολύπλευρη διαδικασία που απαιτεί εκτενή κλινική εκτίμηση, αξιολόγηση σωματομετρικών παραμέτρων, βιοχημικές δοκιμασίες του GH-IGF άξονα, και ακτινολογική εκτίμηση. Η GHD μπορεί να παρουσιάζεται είτε ως μεμονωμένο πρόβλημα (IGHD) είτε σε συνδυασμό με πολλαπλές ορμονικές ανεπάρκειες (CPHD). Μοντέλα ζώων έχουν χρησιμοποιηθεί για μελέτη της φυσιολογικής λειτουργίας του υποθαλαμικού-GH άξονα και των πιθανών διαταραχών που οδηγούν σε IGHD/CPHD στους ανθρώπους.
Σύμφωνα με τα κλινικά χαρακτηριστικά, τον τρόπο κληρονομικότητας και την ανταπόκριση στην εξωγενή θεραπεία, τέσσερις τύποι οικογενούς IGHD έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο. Μεταλλαγές έχουν βρεθεί να συμβαίνουν στο GH γονίδιο (GH1) και στο γονίδιο του υποδοχέα της GHRH (GHRH-R). Πολυμορφισμοί στον υποκινητή του GH1 γονιδίου μειώνουν επίσης την έκφραση του. Πρόσφατα, μεταλλαγές στο γονίδιο του υποδοχέα της γκρελίνης (GHS-R) συσχετίστηκαν με IGHD. Μεταλλαγές σε διακριτά γονίδια μεταγραφικών παραγόντων, που είναι βασικά για την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, όπως Pit1/POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, έχουν αναγνωρισθεί μέχρι σήμερα σε ανθρώπους με CPHD.
Καθώς μεγάλο ποσοστό οικογενών περιπτώσεων IGHD/CPHD δεν οφείλεται σε μεταλλαγές σε κάποιο από τα ήδη γνωστά γονίδια, φαίνεται να εμπλέκονται μεταλλαγές σε επιπρόσθετα υποψήφια γονίδια. Περαιτέρω γενετικές μελέτες μπορούν να συμβάλλουν σε καλύτερη κατανόηση της GHD, σε πρώιμη διάγνωση και βελτίωση της θεραπευτικής αγωγής στα άτομα με GHD.
