Διερεύνηση απαλείψεων των γονιδίων Gh1, Pou1f1 (Pit1), Prop1, Ghrhr, Lhx3, Lhx4, Hesx1 με τη μέθοδο MLPA σε ασθενείς με Πολλαπλή Υποφυσιακή Ανεπάρκεια

 
Το τεκμήριο παρέχεται από τον φορέα :

Αποθετήριο :
Πέργαμος
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2017 (EL)
Διερεύνηση απαλείψεων των γονιδίων Gh1, Pou1f1 (Pit1), Prop1, Ghrhr, Lhx3, Lhx4, Hesx1 με τη μέθοδο MLPA σε ασθενείς με Πολλαπλή Υποφυσιακή Ανεπάρκεια

Παλατσίδη Ευαγγελία (EL)
Palatsidi Evangelia (EN)

Ως Πολλαπλή Υποφυσιακή Ανεπάρκεια (ΠΥΑ ή Combined Pituitary Hormone Deficiency – CPHD), ονομάζεται η κλινική κατάσταση εκείνη η οποία χαρακτηρίζεται κλασικά από έλλειψη αυξητικής ορμόνης σε συνδυασμό με έλλειψη ακόμα μίας τουλάχιστον υποφυσιακής ορμόνης. Παρά το γεγονός ότι παρουσιάζει παγκοσμίως σχετικά μικρό επιπολασμό στο γενικό πληθυσμό, περίπου 1:8.000 (Spatz 2004), έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες στην προσπάθεια διερεύνησης της αιτιοπαθογένειάς της, λόγω των σοβαρών κλινικών σημείων και συμπτωμάτων που μπορούν να εμφανίσουν οι πάσχοντες. Αιτιολογικά, η ΠΥΑ προκαλείται τόσο από γενετικούς, όσο και από μη γενετικούς παράγοντες. Οι γενετικές αιτίες οι οποίες προκαλούν την εμφάνισή της, συνήθως αφορούν σημειακές μεταλλάξεις γονιδίων τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στην οντογένεση της υπόφυσης, όπως και στη διαμόρφωση δομών του εγκεφάλου (π.χ. υποθαλάμου). Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί περίπου 30 γονίδια, μεταλλάξεις των οποίων συμμετέχουν στην παθογένεια της ΠΥΑ ▪ ανάμεσα σε αυτά είναι και τα Gh1, Pou1f1 (Pit1), Prop1, Ghrhr, Lhx3, Lhx4 και Hesx1. Εκτός από τις σημειακές μεταλλάξεις πιθανή αιτία της ΠΥΑ είναι και η αλλαγή του αριθμού των αντιγράφων ενός γονιδίου, δηλαδή διπλασιασμός ή ετερόζυγη απάλειψη ολόκληρου ή μέρους του γονιδίου. Σκοπός της παρούσας έρευνας, ήταν η ανίχνευση πιθανών απαλείψεων ή διπλασιασμών ενός εκ των γονιδίων αυτών με την χρήση της τεχνικής του MLPA σε ομάδα ασθενών με ΠΥΑ στους οποίους δεν είχε ανιχνευθεί σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου Prop1, οι οποίες αποτελούν την συχνότερη αιτία οικογενούς ΠΥΑ. Μελετήθηκαν δείγματα DNA 17 παιδιατρικών ασθενών, οι οποίοι παρουσίαζαν ανεπάρκεια μίας ή περισσότερων υποφυσιακών ορμονών. Η εργασία πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο Μοριακής Ενδοκρινολογίας της Μονάδας Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού & Σακχαρώδη Διαβήτη, Α’ Παιδιατρικής Κλινικής, της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ. Στα εξετασθέντα δείγματα, δεν ανιχνεύθηκε καμία απάλειψη γονιδίου. Αντίθετα, καθώς η MLPA εξετάζει εκτός από απαλείψεις, και τυχόν διπλασιασμούς γονιδίων, διαπιστώθηκαν: ένας διπλασιασμός του εξονίου 6 του γονιδίου Pou1f1 (σε 1 ασθενή, ένας διπλασιασμός του εξονίου 2 του γονιδίου Ghrhr σε 1 ασθενή και ένας διπλασιασμός του εξονίου 2 του γονιδίου Prop1 σε 1 ασθενή. Συνολικά δηλαδή, το 17,65% των εξετασθέντων δειγμάτων παρουσίασαν κάποια μεταβολή των αντιγράφων των γονιδίων τους και πιο συγκεκριμένα, διπλασιασμό. Καταληκτικά, το γεγονός ότι το σύνολο των παραλλαγών αυτών παρουσιάζονται για πρώτη φορά συγκριτικά με τη βιβλιογραφία, και σε συνδυασμό με τις ελάχιστες αναφορές που έχουν σημειωθεί για διπλασιασμούς ή ελλείψεις των γονιδίων που ευθύνονται για την ΠΥΑ, είναι σαφές πως ανοίγεται ένα καινούργιο πεδίο, το οποίο επιδέχεται περαιτέρω διερεύνηση και το οποίο θα βοηθήσει στη διαλεύκανση της αιτιοπαθογένειας της ΠΥΑ. (EL)
Combined Pituitary Hormone Deficiency (CPHD) is described as the decreased secretion of growth hormone (GH) in combination with the secretion of at least one other pituitary hormone. Research over the last 20 years, have led to the elucidation of the genetic aetiologies of both CPHD and Isolated Growth Hormone Deficiency (IGHD). Most of the studies have indicated that point mutations of the genes encoding GH1 and GHRHR and the transcription factors POU1F1 (PIT1), PROP1, LHX3, LHX4 and HESX1, constitute the genetic causes of IGHD/CPHD. Although a large number of point mutations have been identified, only few studies were examined gene duplications or deletions as a possible cause of CPHD. Furthermore, despite all this research, the majority of the patients remain with an unexplained etiology, showing that the introduction of novel diagnostic approaches, such as Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), is imperative nowadays. MLPA is a relatively new method of molecular diagnosis that can identify even small CNVs. The aim of this study was to investigate the presence of duplications or deletions of the genes related to CPHD in the DNA samples of 17 children that had a deficiency of one or more pituitary hormones and no Prop 1 gene point mutation. The deletion or duplication was investigated by employing the method of MLPA. This study revealed the presence of: a duplication of exon 2 of the Prop 1 gene, a duplication of exon 2 of the Ghrhr gene and a duplication of exon 6 of the Pou1f1 gene. Overall, exon duplications were detected in 17,65% of the patients examined, whereas no deletion was detected. This copy number variations are described for the first time and literature search revealed only few reports of similar alterations in genes related to CPHD. We can conclude that the search for copy number variations may disclose further genetic causes of CPHD , however further work is required. (EN)

born_digital_postgraduate_thesis
Διπλωματική Εργασία (EL)
Postgraduate Thesis (EN)

Επιστήμες Υγείας (EL)
Health Sciences (EN)

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (EL)
University of Athens (EN)

Ελληνική γλώσσα

2017




*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.