Design and synthesis of new adamantane arylalkylamines with antiproliferative action

 
This item is provided by the institution :

Repository :
National Archive of PhD Theses
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



PhD thesis (EN)

2012 (EN)
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αδαμαντανικών αραλκυλαμινών με κυτταροστατική δράση
Design and synthesis of new adamantane arylalkylamines with antiproliferative action

Ριγανάς, Στέφανος

Ο σχεδιασμός των ενώσεων της παρούσας Διδακτορικής διατριβής βασίζεται στααποτελέσματα του ελέγχου της κυτταροστατικής δράσης, ενώσεων πουπαρασκευάσθηκαν κατά το παρελθόν από την ερευνητική μας ομάδα (μεταπτυχιακόδίπλωμα ειδίκευσης).Τα ενθαρρυντικά φαρμακολογικά αποτελέσματα των ενώσεων που παρασκευάσαμεστο παρελθόν οδήγησαν στο σχεδιασμό των ενώσεων της παρούσας διατριβής με βάσητο μήκος της αλυσίδας που συνδέει τον αρωματικό δακτύλιο με το αμινικό άζωτο σεμόρια φαινυλαλκυλαμινών που εμφανίζουν συγγένεια με τους σ-υποδοχείς και στα οποίαέχει εισαχθεί ο υδρόφοβος σκελετός του αδαμαντανίου, με προοπτική την εξαγωγήσχέσεων δομής-κυτταροστατικής δράσης στα προηγούμενα μόρια.Συγκεκριμένα σχεδιάσθηκαν και παρασκευάσθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίεςενώσεων:1. 5-(1-Αδαμαντυλο)-5,5-διφαινυλοπεντυλαμίνες (1) και 6-(1-αδαμαντυλο)-6,6-διφαινυλοεξυλαμίνες (2)Για την παρασκευή των πεντυλαμινών 1, η 4-(1-αδαμαντυλο)-4,4-διφαινυλο-βουτανόλη (3) με σειρά αντιδράσεων μετετράπη προς τα βαλεραμίδια 7, από τα οποία μεαναγωγή με LiAlH4 ελήφθησαν οι αμίνες 1.Επίσης, η βουτυλική αλκοόλη 3 οξειδώθηκε προς την αντίστοιχη αλδεΰδη 8, απότην οποία με εφαρμογή της αντίδρασης Horner-Emmons κατά την επίδρασηφωσφονοξικού τριαιθυλεστέρα ελήφθη ο trans-α-εξενοϊκός εστέρας 9. Διαδοχικήκαταλυτική υδρογόνωση του ακόρεστου εστέρα 9 και αναγωγή με LiAlH4 τουενδιαμέσου εξανοϊκού εστέρα 10 οδήγησε προς την αντίστοιχη εξανόλη 11. Τελικά ταπαράγωγα 2 ελήφθησαν με επίδραση δευτεροταγών αμινών επί του τοζυλικού εστέρα τηςεξανόλης 11.2. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζυλαμίνες (3, n=1)Για την παρασκευή των βενζυλαμινών 3 (n=1) χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη η1-αδαμαντυλοφαινυλοκετόνη 12, η οποία με σειρά αντιδράσεων μετετράπη προς την α-(1-αδαμαντυλο)-π-βρωμομεθυλοβενζυδρόλη (14). Το βρωμομεθυλοπαράγωγο 14 μεεπίδραση δευτεροταγών αμινών απέφερε τις αμιναλκοόλες 15, από τις οποίες ελήφθησανοι βενζυλαμίνες 3 (n=1) με αναγωγή με τριαιθυλοσιλάνιο. Κατά μία άλλη εναλλακτική πορεία η κετόνη 12 με σειρά αντιδράσεωνμετατράπηκε προς το π-[α-(1-αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζοϊκό οξύ (19), του οποίου τααμίδια αναγόμενα με LiAlH4 οδήγησαν στις αμίνες 3 (n=1).3. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαιναιθυλαμίνες (3, n=2)Η παρασκευή των αδαμαντανικών φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) πραγματοποιήθηκε μετ η χ ρ η σ ιμο π ο ί η σ η ως πρώτων υλών των Ν,Ν- δ ι σ υ π ο κα τ ε σ τ ημένων π-βρωμοφαιναιθυλαμινών (21). Έτσι, τα άρυλοβρωμίδια 21 με επίδραση tert-βουτυλολιθίου μετατράπηκαν προς τα αντίστοιχα αρυλολίθια 26, τα οποία κατά τηνεπίδραση επί της κετόνης 12 οδήγησαν στις αντίστοιχες αμιναλκοόλες 27. Τελικά οιαμίνες 3 (n=2) παρασκευάσθηκαν με αναγωγή των αμιναλκοόλων 27 μετριαιθυλοσιλάνιο.Κατά μία άλλη συνθετική πορεία η κετόνη 12 με σειρά αντιδράσεων οδήγησε στο1-(π-βρωμοβενζυδρυλ)αδαμαντάνιο (17), το οποίο με επίδραση n-βουτυλολιθίουμετατράπηκε προς το αντίστοιχο αρυλολίθιο 28 και με επίδραση διμεθυλοφορμαμιδίουελήφθη η βενζαλδεΰδη 29. Η βενζαλδεΰδη 29 με δύο εναλλακτικές πορείες οδήγησε στοφαινυλακετονιτρίλιο 32, από το οποίο παρασκευάσθηκαν τα αμίδια 34. Τελικά μεαναγωγή των αμιδίων 34 με LiAlH4 ελήφθησαν οι φαιναιθυλαμίνες 3 (n=2).4. γ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλαμίνες (3, n=3)Οι προπυλαμίνες 3 (n=3) παρασκευάσθηκαν με επίδραση δευτεροταγών αμινών επίτου τοζυλικού εστέρα της γ-{4-[α-(1-αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλικήςαλκοόλης (41). Για την παρασκευή της προπυλικής αλκοόλης 41, που αποτελεί σύνθονοτων προπυλαμινών 3 (n=3) χρησιμοποιήθηκαν τρεις εναλλακτικές συνθετικές πορείες:Κατά την πρώτη πορεία το αρυλοβρωμίδιο 17 κατά την αντίδραση μεαλλυλομαγνησιοχλωρίδιο παρουσία ιωδιούχου υποχαλκού οδηγεί σε μίγμα 1-(π-αλλυλοβενζυδρυλ)αδαμαντανίου (46) και 1-βενζυδρυλαμαντανίου (48) και η αλκοόλη 41λαμβάνεται με υδροβωρίωση του ακόρεστου παραγώγου 46.Κατά τη δεύτερη συνθετική πορεία με επίδραση π-αλλυλοφαινυλομαγνησιο-βρωμιδίου επί της κετόνης 12 σχηματίζεται η α-(1-αδαμαντυλο)-π-αλλυλοβενζυδρόλη(52). Με υδροβορίωση του ολεφινικού διπλού δεσμού της ακόρεστης αλκοόλης 52σχηματίζεται η αντίστοιχη διόλη 53, από την οποία λαμβάνεται τελικά η προπυλικήαλκοόλη 41 με αναγωγή με τριαιθυλοσιλάνιο.Κατά την τρίτη πορεία το αρυλοβρωμίδιο 17 με εφαρμογή της αντίδρασης Heck μεακρυλικό αιθυλεστέρα, παρουσία διοξικού παλλαδίου και τριφαινυλοφωσφίνης, μετετράπη προς τον αντίστοιχο trans-κινναμωμικό αιθυλεστέρα 54, από τον οποίο μεδιαδοχική υδρογόνωση του διπλού δεσμού και αναγωγή της εστερομάδας με LiAlH4λαμβάνεται τελικά η αλκοόλη 41.5. δ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}βουτυλαμίνες (3, n=4)Για την παρασκευή των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4) χρησιμοποιείται ως πρώτηύλη η προπυλική αλκοόλη 41, η οποία μέσω του μεζυλικού της εστέρα μετατρέπεταιπρος το αντίστοιχο βουτυρονιτρίλιο 58, από το οποίο με αλκοολόλυση λαμβάνεται ο γ-φαινυλοβουτυρικός εστέρας 59. Μετατροπή του εστέρα 59 προς τα αντίστοιχαβουτυραμίδια 60 και αναγωγή των τελευταίων με LiAlH4 οδήγησε προς τις βουτυλαμίνες3 (n=4).6. 4-(2-Αδαμαντυλο)ανιλίνες (4, n=0)Οι ανιλίνες 4 (n=0) παρασκευάσθηκαν από τα κατάλληλα π-διαλκυλαμινο-φαινυλολίθια (62) με επίδραση επί της αδαμαντανόνης (63) και αναγωγή τωνσχηματιζόμενων αμιναλκοολών 64 με τριαιθυλοσιλάνιο.7. 4-(2-Αδαμαντυλο)βενζυλαμίνες (4, n=1)Για την παρασκευή των βενζυλαμινών 4 (n=1) πραγματοποιήθηκε η μετατροπή τηςαδαμαντανόνης (63) προς την 2-(π-βρωμομεθυλοφαινυλο)-2-αδαμαντανόλη και μεεπίδραση δευτεροταγών αμινών επί της τελευταίας ελήφθησαν οι αντίστοιχεςαμιναλκοόλες 70, από τις οποίες παρασκευάσθηκαν τα παράγωγα 4 (n=1) με αναγωγή μετριαιθυλοσιλάνιο.8. 4-(2-Αδαμαντυλο)φαιναιθυλαμίνες (4, n=2)Η σύνθεση των φαιναιθυλαμινών 4 (n=2) πραγματοποιήθηκε με μετατροπή τηςαδαμαντανόνης (63) προς την π-(2-αδαμαντυλο)βενζαλδεΰδη (74), από την οποία με δύοεναλλακτικές πορείες παρασκευάσθηκε το νιτρίλιο 77. Αλκοολόλυση του νιτριλίου 77οδήγησε προς τον αντίστοιχο αιθυλεστέρα 78, από τον οποίο ελήφθησαν ταφαινυλακεταμίδια 79 και κατά την αναγωγή των τελευταίων με LiAlH4παρασκευάσθηκαν οι φαιναιθυλαμίνες 4 (n=2).9. γ-[4-(2-Αδαμαντυλο)φαινυλο]προπυλαμίνες (4, n=3)Οι γ -φαινυλοπροπυλαμίνες 4 (n=3) παρασκευάσθηκαν από την 2-(π-αλλυλοφαινυλ)-2-αδαμαντανόλη (80), η οποία σχηματίζεται με επίδραση π-αλλυλοφαινυλομαγνησιοβρωμιδίου επί της αδαμαντανόνης (63). Η ακόρεστη αλκοόλη 80μετατρέπεται με υδροβορίωση προς την αντίστοιχη διόλη 81, από την οποία με αναγωγήμε τριαιθυλοσιλάνιο λαμβάνεται η γ-φαινυλοπροπυλική αλκοόλη 82. Τελικά με επίδραση δευτεροταγών αμινών επί του τοζυλικού εστέρα της αλκοόλης 82 ελήφθησαν ταπαράγωγα 4 (n=3).Από τα αποτελέσματα του συνεχιζόμενου φαρμακολογικού ελέγχου των ενώσεωντης παρούσας διατριβής φαίνεται ότι τα παράγωγα 1, 2 και 3 παρουσιάζουν γενικάαξιοσημείωτη κυτταροστατική δράση.Η σύγκριση της κυτταροστατικής δράσης των παραγώγων 1 και 2 της παρούσαςεργασίας με εκείνη των παραγώγων III, που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν, μπορεί ναοδηγήσει στο συμπέρασμα ότι η επιμήκυνση της ανθρακικής αλυσίδας από τέσσεραάτομα άνθρακα στις 1-αδαμαντυλοδιαρυλοβουτυλαμίνες III σε πέντε και έξι άτομαάνθρακα για τις πεντυλαμίνες 1 και τις εξυλαμίνες 2 αντίστοιχα, δεν προκαλεί θεαματικήμεταβολή στη δράση.Σχετικά με τα παράγωγα 3 φαίνεται ότι οι γ-φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3)εμφανίζονται περισσότερο δραστικές από τις βενζυλαμίνες 3 (n=1), ενώ η δραστικότητατων φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) και των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4) είναιυποδεέστερη. Φαίνεται λοιπόν ότι η απόσταση του αρωματικού δακτυλίου από τηνκατιοντική αμινομάδα κατά τρία άτομα άνθρακα είναι η βέλτιστη για την εμφάνισηκυτταροστατικής δράσης στο σκελετό των μορίων 3. Η σύγκριση της κυτταροστατικήςδράσης των γ-φαινυλοπροπυλαμινών 3 (n=3) και των ανιλινών I που παρασκευάσθηκανστο παρελθόν οδηγεί στο συμπέρασμα ότι τα παράγωγα 3 (n=3) είναι κάπως περισσότεροδραστικά. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τόσο για τις ανιλίνες Ι, όσο και για τιςφαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3), η απόσταση μεταξύ του αρωματικού δακτυλίου και τουκαθοριστικού για τη δράση κατιοντικού αζώτου περιλαμβάνει τρία άτομα, ένα άτομοαζώτου και δύο άτομα άνθρακα (Ν, 2C) για τις ανιλίνες Ι και τρία άτομα άνθρακα (3C)για τις προπυλαμίνες 3 (n=3).Ο μέχρι στιγμής αριθμός των αποτελεσμάτων από τη μελέτη για τη συγγένεια μετους σ-υποδοχείς, ο οποίος περιορίζεται μόνο για τα παράγωγα 3 (n=3)a και 3 (n=3)cδεν επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων. Φαίνεται πάντως ότι τα προηγούμεναπαράγωγα εμφανίζονται ως μικτοί σ1/σ2 συνδέτες.Τέλος η in vivo μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του παραγώγου 3 (n=3)a έναντιτου παγκρεατικού καρκίνου BX-PC3 απέδειξε ότι το προηγούμενο παράγωγο είναιαρκετά δραστικό έναντι του συγκεκριμένου όγκου και εμφανίζει τουλάχιστον τριπλάσιαδράση σε σχέση με την 5-φθοροουρακίλη. Ο φαρμακολογικός έλεγχος για τα C2-αδαμαντανικά παράγωγα 4 βρίσκεται σεεξέλιξη.
This thesis is concerned with the design of new compounds, based on the results ofthe antiproliferative action of compounds previously prepared in our laboratory(Mscdissertation).The encouraging pharmacologic results of the compounds that we have synthesized in thepast led to the design of the compounds presented in this thesis, which is based on the length of thechain. linking the aromatic ring with the aminic nitrogen of the phenylalkylamine skeleton, whichremotes affinity for sigma receptors; this is enhanced by the adamantane hydrophobic moiety.Based on the above mentioned rationale the following categories of compounds were synthesized:1. 5-(1-Adamantyl)-5,5-diphenylpentylamines (1) and 6-(1-Adamantyl)-6,6-diphenylhexylamines(2)For the synthesis of derivatives 1, 4-(1-adamantyl)-4,4-diphenylbutanol (3) led after successivereactions to amides 7. Reduction of the latter with LiAlH4 led to the target compounds 1.The synthesis of derivatives 2 was effected by oxidation of alcohol 3 to the corresponding aldehyde8, which was transformed under Horner-Emmons reaction conditions (phosphoacetic acidtriethylester) to trans-α-hexenoic ester 9. Catalytic hydrogenation of the latter followed by reductionwith LiAlH4 led to hexanol 11. The desired derivatives 2 were obtained from the reaction of thetosylic ester of hexanol 11 with the appropriate secondary amines.2. 4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]benzylamines 3(n=1)For the synthesis of benzylamines 3(n=1), 1-adamantylphenylketone (12) after a sequence ofreactions was transformed to α-(1-adamantyl)-p-bromomethylbenzhydrole (14), which upon the reactionwith the requisite secondary amines followed by reduction with triethylsilane, gave the targetcompounds 3(n=1).In an alternative procedure ketone 12 was transformed to p-[α-(1-adamantyl)benzyl]benzoicacid 19, by successive reactions. The amides obtained were reduced with LiAlH4 to the target compounds3(n=1).3. 4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenethylamines 3(n=2)The synthesis of adamantanic phenylethilamines was performed by reacting N,N-disubstitutedp-bromophenethylamines (21) with tert-BuLi, followed by reaction with ketone 12 which produced the corresponding aminalcohols 27. Reduction of the latter with triethylsilane led to the target compounds3(n=2).In an alternative procedure ketone 12 after successive reactions was transformed to 1-(pbromobenzhydryl)adamantane (17). Conversion of 17 to the corresponding aryllithium 28 and additionof DMF led to aldehyde 29. Benzaldehyde 29 by two different procedures was transformed tonitrile 32, which then gave amide 34. Finally, reduction of amides 34 with LiAlH4, led to the desiredderivatives 3(n=2).4. γ-{4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenyl}propylamines 3(n=3)Propylamines 3(n=3) were synthesized by reacting p-tosyl ester of γ-{4-[α-(1-adamantyl)benzyl]phenyl}propylic alcohol (41) with the appropriate secondary amines. Alcohol 41was prepared by three different procedures.According to the first one arylbromide 17 reacts with allylmagnesium chloride in the presenceof copper iodide to give a mixture of 1-(p-allyl)-benzhydryl)adamantane (46) and 1-benzhydryladamantane (48). Hydroboration of the alkene 46 led to alcohol 41.According to the second synthetic procedure, reaction of ketone 12 with p-allylphenylmagnesiumbromide results to the unsaturated alcohol 52, which is hydroboriated to the diol53. Compound 41 is prepared upon reduction of the diol 53 with triethylsilane.Finally, the third synthetic procedure involves the action of ethyl acrylate, in the presence ofcatalytic amount of palladium dioxide and triphenylphosphine as a solvent, to arylbromide 17(Heck reaction). The so-formed trans-ester 54 was converted into the corresponding alcohol 41 byhydrogenation, followed by reduction with LiAlH4.5. δ-{4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenyl}butilamines 3(n=4)The synthesis of the butilamines 3(n=4) was effected by successive reactions on alcohol 41 togive nitrile 58. Alcohololysis of the latter results to γ-phenylbutiric ester 59. Amides 60 were preparedfrom ester 59. Reduction of the latter led to the desired derivatives 3(n=4).6. 4-(2-Adamantyl)anilines 4(n=0)The synthesis of anilines 4(n=0) involved the reaction of p-dialkylaminophenyl lithium derivatives62 with 2-adamantanone (63), followed by the reduction of the so-formed aminalcohols 64with triethylsilane.7. 4-(2-Adamantyl)benzylamines 4(n=1)The preparation of benzylamines 4(n=1) was based on 2-(p-bromomethylphenyl)-2-adamantanol, which was obtained from adamantanone 63. Reaction of the alcohol with the appropriate secondary amines led to the corresponding aminalcohols 70, which were reduced with triethylsilaneto the target compounds 4(n=1).8. 4-(2-Adamantyl)phenethylamines 4(n=2)The synthesis of phenethylamines 4(n=2) was based to the transformation of adamantanone63 to p-(2-adamantyl)benzaldehyde (74), which then gave nitrile 77 by two alternative ways. Alcohololysisof the nitrile leads to ester 78 from which, amides 79 were synthesized. Reduction of amides79 results to the formation of phenethylamines 4(n=2).9. γ-[4-(2-Adamantyl)phenyl]propylamines 4(n=3).The preparation of derivatives 4(n=3) was effected by the action of p-allylmagnesium bromideon adamantanone 63. The so-formed alcohol 80, is hydrogenated to diol 81, which was convertedto alcohol 82 by treatment with triethylsilane, followed by the action of the appropriate secondaryamines to the corresponding tosylic ester of alcohol 82.The Pharmacological screening of derivatives 1, 2 and 3 indicates a noticeable antiproliferativeaction.The comparison of the antiproliferative actions of derivatives 1 and 2 with the derivatives III,synthesized in the past, reveals that the elongation of the carbon chain from 4 atoms (derivativesIII) to 5 (derivatives 1) and 6 (derivatives 2) does not alter significantly the pharmaceutical profile.As far as derivatives 3 is concerned, it is intriguing that γ-phenylpropylamines 3(n=3) showbetter activity than their congeners 3(n=1). Derivatives 3(n=2) and 3(n=4) exhibit weaker actionthan both derivatives 3(n=3) and 3(n=1). In conclusion when the distance between the aromaticring and the cationic aminic nitrogen is three carbon atoms, the antiproliferative activity is optimum.Comparison between derivatives 3(n=3) and derivatives I, synthesized in the past, leads tothe conclusion that derivatives 3(n=3) are more effective. Remarkable is the fact that both derivatives3(n=3) and I bear a three carbon chain, 1 Nitrogen atom and 2 Carbon atoms for derivatives Iand 3 atoms of Carbon in the case of derivatives 3(n=3).This far, the results from the binding studies of the new compounds with sigma receptors arelimited and refer only to derivatives 3(n=3)a and c. This do not allow for any reliable conclusionsto be drawn. However, it seems that these derivatives behave as mixed σ1/σ2 ligands.Last, in vivo studies of the anticancer activity of the derivative 3(n=3)a in the pancreatic cancercell line BX-PC3 demonstrated high cytotoxicity against this type of cancer, which is at leastthree times higher than that of 5-fluorouracil.The pharmacologic screening for the C2-adamantane derivatives 4 is still in progress.

4-[α-(1-αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλκυλαμίνες
4-(2-αδαμαντυλο)φαινυλκυλαμίνες
Συγγένεια με σ-υποδοχείς
Κυτταροστατική δράση
In vivo αντικαρκινική δράση
Antiproliferative activity
In vivo anticancer activity
4-(2-adamantyl)phenylkylamines
ω-(1-αδαμαντυλο)-ω,ω-διφαινυλκυλαμίνες
ω-(1-adamantyl)-ω,ω-diphenylkylamines
4-[α(1-adamantyl)benzyl]phenylkylamines
Affinity with sigma receptors

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης (ΕΚΤ) (EL)
National Documentation Centre (EKT) (EN)

Greek

2012


National and Kapodistrian University of Athens
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ)



*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)