Προοπτική μελέτη της δράσης αντινεοπλασματικών φαρμάκων στο Τ-λεμφοκυτταρικό σύστημα

 
This item is provided by the institution :
University of Crete
Repository :
E-Locus Institutional Repository
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



2008 (EN)
Προοπτική μελέτη της δράσης αντινεοπλασματικών φαρμάκων στο Τ-λεμφοκυτταρικό σύστημα

Κωτσάκης, Αθανάσιος Παν

Καλμαντή, Μαρία
Γεωργούλιας, Βασίλειος
Σαμώνης, Γεώργιος
Μαυρουδής, Δημήτρης
Στειακάκη, Ευτυχία
Γκίκας, Αχιλλέας
Σταθόπουλος, Ευστάθιος

Οι ασθενείς με καρκίνο παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού έκπτωση του ανοσοποιητικού τους συστήματος, η οποία επιτείνεται με τη χρήση των αντινεοπλασματικών παραγόντων,αφού αυτοί είναι δραστικοί έναντι όλων των αναγεννόμενων ιστών (βλεννογόνοι, μυελός των οστών κλπ.), με αποτέλεσμα οι ασθενείς να παρουσιάζουν συχνά λοιμώξεις, πολλές φορές βαριές, που κατά κανόνα απαιτούν νοσηλεία και αρκετά συχνά αποτελούν την αιτία θανάτου τους. Οι λοιμώξεις στους καρκινοπαθείς διακρίνονται σε: Α) Ουδετεροπενικές λοιμώξεις: που εμφανίζονται σε ασθενείς, μετά από χορήγηση χημειοθεραπείας, όταν αυτοί βρίσκονται στη φάση της μυελικής απλασίας, με αριθμό ουδετερόφιλων &lt ;1500/mm3. .Σοβαρή ουδετεροπενία, επικίνδυνη για τη ζωή των ασθενών είναι όταν ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων είναι &lt ;500/mm3 . Β) Μη ουδετεροπενικές λοιμώξεις: που μπορεί να οφείλονται σε κοινά μικρόβια ή σε μικρόβια μη παθογόνα, αλλά που σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς μπορούν να προκαλούν λοιμώξεις (ευκαιριακές λοιμώξεις). 1) Η ανάπτυξη λοίμωξης από κοινά μικρόβια στους καρκινοπαθείς είναι αρκετά συχνή και αποδίδεται καταρχήν στην ανοσοανεπάρκεια που παρουσιάζουν οι ασθενείς αυτοί. Άλλοι λόγοι που ευνοούν την ανάπτυξη λοιμώξεων είναι: α ) βλάβες των βλεννογόνων και των επιθηλίων λόγω της χημειοθεραπείας . β) αποφρακτικά φαινόμενα, που οδηγούν σε μεταποφρακτική λοίμωξη. γ) μεταστατικές βλάβες στο ΚΝΣ, που μπορεί να προκαλούν διαταραχές της αναπνοής ή της κινητικότητας, εισρόφηση και πνευμονία ή διαταραχές ούρησης που προδιαθέτει σε ουρολοιμώξεις. Οι ασθενείς αυτοί συχνά λαμβάνουν κορτικοστεροειδή, που ως γνωστόν προκαλούν ποιοτικές ανωμαλίες στο φαγοκυτταρικό σύστημα και επηρεάζουν την κυτταρική ανοσία. δ) οι διάφορες ιατρικές επεμβατικές μέθοδοι, π.χ τοποθέτηση φλεβοκαθετήρων, καθετήρων κύστεως κλπ., οι οποίες προδιαθέτουν σε ανάπτυξη λοίμωξης και τέλος ε) οι αλλαγές της μικροβιακής χλωρίδας, ως αποτέλεσμα της ευρείας χρήσης αντιβιοτικών. 2) Οι ευκαιριακές λοιμώξεις: αναπτύσσονται σε ασθενείς με διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας, ιδίως των CD4+ λεμφοκυττάρων. Τα συχνότερα παθογόνα από τα βακτήρια είναι η Listeria Monocytogenes, η Salmonella, τα Μυκοβακτηρίδια, η Legionella pneumonophila, η Candida sp και ο Cryptococcus neoformans, οι Eρπητοϊοί (herpes simplex), η VZV, ο CMV και ο Epstein-Barr, όπως επίσης και η Pneumocystis carinii. Το γεγονός της υψηλής επίπτωσης των λοιμώξεων στους καρκινοπαθείς, η συσχέτιση τους με ανοσοανεπάρκεια, καθώς και το γεγονός ότι η διεθνής βιβλιογραφία στερείται πολλών πληροφοριών αναφορικά με τη δράση διαφόρων νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων (π.χ Docetaxel) στο ανοσολογικό σύστημα, οδήγησε στο σχεδιασμό και στην ολοκλήρωση της παρούσας διδακτορικής διατριβής, με σκοπό τη μελέτη της δράσης αντινεοπλασματικών φαρμάκων και ιδίως της Δοσεταξέλης στο Τ- λεμφοκυτταρικό σύστημα. Στην παρούσα μελέτη εντάχθηκαν 46 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ στο παρελθόν ΧMΘ με ιστολογικά ή κυτταρολογικά διαγνωσμένο καρκίνο (παγκρέατος, χοληφόρων, μη μικροκυτταρικό πνεύμονος, μαστού κ.α.) Οι 33 απ’αυτούς ελάμβαναν θεραπεία με βάση τη Docetaxel κάθε 21 ημέρες. Οι υπόλοιποι 13 ελάμβαναν Docetaxel ανά εβδομάδα επί τρείς συνεχόμενες εβδομάδες και μία εβδομάδα κενό. Επί πλέον, 35 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο που ελάμβαναν συνδυασμό ιρινοτεκάνης και 5- FU καθώς και 20 ασθενείς με μεταστατική εγκεφαλική νόσο που ελάμβαναν δεξαμεθαζόνη, μαννιτόλη και ολοκρανιακή ακτινοβολία χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδες ελέγχου. Δείγμα περιφερικού αίματος ελαμβάνετο για προσδιορισμό γενικής αίματος και ανοσοφαινοτυπική ανάλυση των λεμφοκυττάρων πριν και μετά την χορήγηση χημειοθεραπείας ως εξής: α) στην 1η ομάδα η λήψη γινόταν τις ημέρες 0,21,42,63 β) στην 2η ομάδα γινόταν κάθε εβδομάδα προ της χορήγησης του φαρμάκου γ) στην 3η ομάδα τις ημέρες 0 και 64 και δ) στην 4η ομάδα τις ημέρες 0 και 7. Για τον ανοσοφαινοτυπικό καθορισμό των λεμφοκυττάρων ελαμβάνετο δείγμα 100μL αίματος σε EDTA,γινόταν η κατάλληλη επεξεργασία (επώαση με τα μονοκλωνικά αντισώματα, λύση των ερυθρών αιμοσφαιρίων) (Immunoprep/Cit, Coulter, Miami, FL),έκπλυση και μονιμοποίηση. Χρησιμοποιήθηκαν μονοκλωνικά αντισώματα anti-CD3 (IOT3), anti-CD4 (IOT4), anti-CD8 (IOT8), anti-CD20 (IOT20) και anti-CD56 (IOT56), fluoroscein-isothiocyanate σημασμένα της Immunotech (Lumigny, Marseilles, France). Η ανάλυση έγινε με κυτταρομετρία ροής σε FACScan (Elite, Coulter), με λογισμικό της Elite 4:1. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (p=0,0157), ούτε στον απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (p=0.65), όμως η φαινοτυπική ανάλυση των λεμφοκυττάρων αποκάλυψε σημαντική ελάττωση του απόλυτου αριθμού όλων των υποπληθυσμών των Τ-λεμφοκυττάρων (CD3, CD4, CD8, CD56), όχι όμως και των Β-λεμφοκυττάρων (CD20),τα οποία ελαττώνονται σημαντικά μετά την ημέρα 42 (2η χορήγηση). Μετά την 2η χορήγηση ελαττώνονται σημαντικά εκ νέου τα CD3+, CD4+, CD8+ αλλά όχι τα CD56+. H φαινοτυπική ανάλυση και η σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου που ελάμβαναν μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών επί μεγαλύτερο διάστημα, έδειξε στατιστικά σημαντική ελάττωση των CD56+, αλλά όχι των άλλων λεμφοκυτταρικών πληθυσμών. Το ίδιο αποτέλεσμα διαπιστώθηκε και στην ομάδα των ασθενών στους οποίους εχορηγείτο Docetaxel σε εβδομαδιαία βάση. Η διακοπή του φαρμάκου είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική αύξηση του απόλυτου αριθμού των CD3+, CD4+, αλλά όχι των CD8+, CD20+, CD56+, ο απόλυτος αριθμός των οποίων παρέμενε χαμηλός ακόμη και 1-3 μήνες μετά. Η παρατήρηση ότι η επίπτωση των μη- ουδετεροπενικών λοιμώξεων ήταν αυξημένη στους ασθενείς που ελάμβαναν Docetaxel, οδήγησε σε μία προοπτική μελέτη διάρκειας 2 ετών κατά την οποία ασθενείς με μη- ουδετεροπενικές λοιμώξεις 115 διαχωρίσθηκαν σε 3 ομάδες: 1) 680 ασθενείς που λάμβαναν Docetaxel, 2) 175 ασθενείς που λάμβαναν Paclitaxel και 3) 410 ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία που δεν περιείχε κάποια ταξάνη. Οι λοιμώξεις τεκμηριώνονταν κλινικά, όταν δεν ήταν δυνατό να απομονωθεί κάποιος μικροοργανισμός ή εργαστηριακά όταν αυτό ήταν δυνατό.Διαπιστώθηκε ότι υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση μη-ουδετεροπενικών λοιμώξεων μεταξύ των ασθενών των δύο πρώτων ομάδων Docetaxel/Paclitaxel (p=0,042). Oλοι οι ασθενείς αυτοί είχαν φυσιολογικό αριθμό ουδετερόφιλων κατά την εκδήλωση της λοίμωξης, 5 από αυτούς όμως είχαν εμφανίσει ουδετεροπενία grade 3 ή 4 στον προηγούμενο της λοίμωξης μήνα. Στους πλείστους των ασθενών αυτών υπήρξε σημαντική μείωση των CD3+ και CD4+ λεμφοκυττάρων &lt ;900/dL και &lt ;400/dL αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Paclitaxel ή μη- ταξανούχο θεραπεία, μόνο 3 εμφάνισαν απόλυτο αριθμό CD4+ &lt ;400/dL. Στην πολυπαραγοντική σταδιακή ανάλυση (stepwise multivariate logistic regression analysis), ο τύπος της θεραπείας αποτελούσε προβλεπτικό παράγοντα για εμφάνιση μη- ουδετεροπενικής λοίμωξης. Η επίδραση της θεραπείας ήταν σημαντική (p=0.01), ενώ ο κίνδυνος για λοίμωξη ήταν 2,4 φορές υψηλότερος για τους ασθενείς που ελάμβαναν Docetaxel έναντι εκείνων που αντιμετωπίσθηκαν με Paclitaxel. Επίσης παρατηρήθηκε ότι ασθενείς με απόλυτο αριθμό CD4+ &lt ;200/dL είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ευκαιριακής λοίμωξης (p=0.002) απ’ ότι μια κοινή λοίμωξη. Συμπερασματικά διαπιστώθηκε ότι ακόμη και μία χορήγηση Docetaxel αρκεί να προκαλέσει σοβαρή λεμφοπενία ,που αφορά στα Τ-λεμφοκύτταρα (CD3, CD4, CD8, CD56), αλλά όχι στα Β-λεμφοκύτταρα (CD20). Η λεμφοπενία που προκαλείται φαίνεται ότι αποτελεί την υποκείμενη αιτία εμφάνισης μη-ουδετεροπενικών λοιμώξεων και το γεγονός,ότι κατά την εκδήλωση της μη-ουδετεροπενικής λοίμωξης οι ασθενείς δεν παρουσίαζαν ουδετεροπενία, μας οδηγεί να θεωρήσουμε ως αιτία τον χαμηλό αριθμό CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων (κατά κανόνα &lt ;200/dL). Στους ασθενείς των ομάδων ελέγχου παρατηρήθηκε σημαντική μείωση μόνον των CD56+. Ακόμη διαπιστώθηκε ότι η επίπτωση των μη-ουδετεροπενικών λοιμώξεων ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με συνδυασμό Docetaxel/Gemcitabine και Docetaxel/ακτινοθεραπείας, για αδιευκρίνιστους λόγους. Ο μηχανισμός με τον οποίο η Docetaxel προκαλεί λεμφοπενία, δεν είναι διευκρινισμένος, φαίνεται όμως πως έχει απ’ευθείας επίδραση στα λεμφοκύτταρα, στα οποία προκαλεί βλάβη του κυτταρικού περιβλήματος κατά την φάση της εξόδου από την μίτωση (κυτταροτοξικότητα) με συνέπεια την αυξημένη επίπτωση μη- ουδετεροπενικών λοιμώξεων. Το φαινόμενο της λεμφοπενίας είναι μερικά αναστρέψιμο. Τα CD3+ και τα CD4+ επανέρχονται, στα προ θεραπείας επίπεδα, μέσα σε 1-3 μήνες από τη διακοπή της θεραπείας ενώ δεν ισχύει το ίδιο για τα CD8+, CD20+ και CD56+ κύτταρα. (EL)

text

Λεμφοκύτταρα
Lymphocytes
Antineoplastic Agents
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες
Lymphopenia etiology

Πανεπιστήμιο Κρήτης (EL)
University of Crete (EN)

2008-07-30




*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)