Παραπνευμονικές υπεζωκοτικές συλλογές (ΠΥΣ) καλούνται οι υπεζωκοτικές συλλογές οι οποίες εκδηλώνονται ως συνοδοί πνευμονίας, βρογχεκτασίας ή πνευμονικού αποστήματος. Διακρίνονται σε: "μη επιπλεγμένες" (uncomplicated) ΠΥΣ, δηλ. εκείνες οι οποίες είναι ελεύθερες και υποχωρούν αυτόματα με την αντιβιοτική αγωγή της πνευμονίας, και σε "επιπλεγμένες" (complicated) ΠΥΣ, οι οποίες απαιτούν παροχέτευση για ύφεση του πυρετού. Οι επιπλεγμένες ΠΥΣ εκδηλώνονται ως μία ή πολλές εγκυστώσεις και καταλήγουν σε εμπύημα (ΕΥ). Ο όρος εμπύημα (empyema) σημαίνει πύο σε σωματική κοιλότητα. Η αυτόματη παροχέτευση του εμπυήματος μέσω του θωρακικού τοιχώματος καλείται empyema nececitatis. Περίπου 36-57% των ασθενών από εξωνοσοκομειακή ή νοσοκομειακή πνευμονία εμφανίζουν ΠΥΣ. Υπολογίζεται δε ότι στις ΗΠΑ 1.000.000 άτομα εμφανίζουν ΠΥΣ ετησίως. Οι καλύτερες μέθοδοι για την αντιμετώπιση των ΠΥΣ και του ΕΥ παραμένουν υπό συζήτηση. Εκτός από την αντιβίωση, είναι ανγκαία η επαρκής παροχέτευση για την αποφυγή άλλων επιπλοκών. Με την ενδοϋπεζωκοτική έγχυση ινωδολυτικών είναι δυνατόν να αποφευχθούν επεμβατικές τεχνικές. Η παρούσα μελέτη σκοπό έχει να διερευνήσει αν η στρεπτοκινάση και η ουροκινάση είναι ασφαλής και αποτελεσματικός τρόπος θεραπείας των ΠΥΣ και του ΕΥ μειώνοντας την ανάγκη περαιτέρω επεμβατικών τεχνικών, το κόστος και τη διάρκεια νοσηλείας., Επίσης επιχειρεί τη συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη μεταξύ των δύο και την πρώτη συγκριτική, ελεγχόμενη, διπλή-τυφλή μελέτη μεταξύ της ουροκινάσης και ομάδας ελέγχου (φυσιολογικού ορού). Αυτό έγινε με το σχεδιασμό 4 πρωτοκόλλων: 1. Πρωτόκολλο 1 στο οποίο μελετήθηκε προοπτικά η δράση της ενδοϋπεζωκοτικής έγχυσης ΣΚ στη θεραπεία των ΠΥΣ και του ΕΥ. 2. Πρωτόκολλο 2 στο οποίο μελετήθηκε προοπτικά η ενδοϋπεζωκοτική έγχυση ΟΚ στη θεραπεία των ΠΥΣ και του ΕΥ. 3. Πρωτόκολλο 3 στο οποίο συγκρίθηκε προοπτικά σε διπλή-τυφλή μελέτη η δράση των δύο ινωδολυτικών (ΣΚ, ΟΚ) στη θεραπεία των ΠΥΣ και του ΕΥ. 4. Πρωτόκολλο 4 στο οποίο συγκρίθηκε προοπτικά σε διπλή-τυφλή μελέτη η δράση της ΟΚ με την έγχυση μόνο φυσιολογικού ορού, με στόχο να διερευνηθεί αν ο μηχανισμός δράσης των ινωδολυτικών οφείλεται στη μηχανική (volume effect) ή φαρμακολογική λύση των συμφύσεων. Ασθενείς-μέθοδος Οι ασθενείς που μετείχαν στα 4 πρωτόκολλα πληρούσαν κοινά κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού και κοινές παραμέτρους αξιολόγησης της θεραπείας, ενώ έγινε προσπάθεια να είναι ομοιογενής από πλευράς φύλλου και ηλικίας. Κριτήρια εισαγωγής των ασθενών στη μελέτη ήταν: · Ασθενείς με ΠΥΣ βεβαιωμένη με υπολογιστική τομογραφία θώρακος και/ή υπερηχογράφημα θώρακος. · Ανεπιτυχής παροχέτευση του υγρού με τη τοποθέτηση θωρακοσωλήνα (< 70 ml τις τελευταίες 24 ώρες) μετά από αποκλεισμό άλλων αιτιών ατελούς παροχέτευσης, όπως απόφραξη, στρέβλωση, ή κακή τοποθέτηση του σωλήνα εντός της συλλογής. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν: · Η βαριά σηπτική κατάσταση · Το βρογχοπλευρικό συρίγγιο · Η αντένδειξη ινωδολυτικής αγωγής, όπως π.χ. ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου, ενδοκρανιακού νεοπλάσματος, εγχειρήσεως ή τραύματος στον εγκέφαλο εντός 14 ημερών ή μεγάλη επέμβαση στο θώρακα ή την κοιλιά εντός 10 ημερών, ή αλλεργικές αντιδράσεις στο υπό μελέτη φάρμακο. Επίσης για τους ασθενείς που θα ελάμβαναν ΣΚ (πρωτόκολλα 1 και 2) αντένδειξη αποτελούσε και η πρόσφατη στρεπτοκοκκική λοίμωξη. Η αξιολόγηση της θεραπείας (αποτελεσματικότητα πρωτοκόλλων) ελέγχετο με: ` · Την κλινική έκβαση (ύφεση της συμπτωματολογίας). · Τη μέτρηση του παροχετευομένου όγκου του υπεζωκοτικού υγρού ημερησίως · Την ακτινογραφία θώρακος και · Τις διαδοχικές εξετάσεις με υπολογιστική τομογραφία και/ή υπερηχογράφημα θώρακος Ως μη ικανοποιητική ανταπόκριση παρά την καλή τοποθέτηση του θωρακοσωλήνα εθεωρείτο: · Η συνεχιζόμενη ή επιδεινούμενη συμπτωματολογία · Η μη βελτίωση ή η επιδείνωση της απεικονιστικής εικόνας ή η εμφάνιση νέων υδραερικών επιπέδων. Οι ασθενείς του πρωτοκόλλου Νο 1 έλαβαν ενδουπεζωκοτικά, μέσω θωρακοσωλήνα Argyle 28-32 F συνδεδεμένου με υδατοστεγές σύστημα (water-sealed), στρεπτοκινάση ΣΚ σε δόση 250,000 IU διαλυμένη σε 100 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Οι ασθενείς του πρωτοκόλλου Νο 2 έλαβαν με την ίδια μέθοδο, ουροκινάση ΟΚ σε δόση 50,000 IU διαλυμένη σε 100 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Οι ασθενείς του πρωτοκόλλου Νο 3 μετά από τυχαιοποίηση και διπλή-τυφλή μέθοδο, έλαβαν με την προαναφερόμενη μέθοδο, ΣΚ σε δόση 250,000 IU ή ΟΚ 100,000 IU διαλυμένες αντιστοίχως σε 100 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Οι ασθενείς του πρωτοκόλλου Νο 4 μετά από τυχαιοποίηση και διπλή-τυφλή μέθοδο, έλαβαν με την προαναφερόμενη μέθοδο, είτε ΟΚ 100,000 IU διαλυμένη σε 100 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου, είτε μόνο 100 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Και στα 4 πρωτόκολλα ο θωρακοσωλήνας έκλεινε για 3 ώρες και κατόπιν άνοιγε για παροχέτευση. Τα ινωδολυτικά επαναχορηγούταν όταν υπήρχε απεικονιστική ένδειξη ατελούς παροχέτευσης της υπεζωκοτικής συλλογής 24 ώρες μετά την τελευταία χορήγηση. Αποτελέσματα Αποτελέσματα πρωτοκόλλου Νο 1 Η ανάλυση του πλευριτικού κατά την πρώτη παρακέντηση είχε χαρακτήρες εξιδρώματος, με χαμηλή τιμή pH και γλυκόζης και αυξημένο ολικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, ενώ μακροσκοπικά ήταν θολερό σε 15 ασθενείς και πυώδες στους υπόλοιπους 5. Ο όγκος του υγρού που παροχετεύθηκε 24 και 72 ώρες μετά τη έγχυση ήταν σημαντικά αυξημένος (p<0.01), συγκριτικά με εκείνον προ της έγχυσης (σχεδιάγραμμα 4). Ακτινολογική βελτίωση βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 14 ασθενείς, βαθμού 2 σε 3 και βαθμού 1 σε 3. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες παρά μόνο αύξηση του πυρετού, ο οποίος υφέθηκε είτε μετά τη θεραπεία, είτε με αντικατάσταση της ΣΚ από ΟΚ σε 1 ασθενή. Το ποσοστό επιτυχίας της μελέτης ήταν 95% 81. Αποτελέσματα πρωτοκόλλου Νο 2 Η ανάλυση του πλευριτικού κατά την πρώτη παρακέντηση είχε χαρακτήρες εξιδρώματος, με χαμηλή τιμή pH και γλυκόζης και αυξημένο ολικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, ενώ μακροσκοπικά ήταν θολερό σε 13 ασθενείς και πυώδες στους υπόλοιπους 7. Παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του παροχετευθέντος υγρού μετά την έγχυση ουροκινάσης στις 24 ώρες συγκριτικά με τις πριν την έγχυση τιμές(p<0.0001) (σχεδιάγραμμα 5). Ακτινολογική βελτίωση βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 15 ασθενείς (70%), βαθμού 2 σε 2 (15%) και βαθμού 1 σε 3. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το ποσοστό επιτυχίας της μελέτης ήταν 95% 92. Αποτελέσματα πρωτοκόλλου Νο 3 Η ανάλυση του πλευριτικού κατά την πρώτη παρακέντηση είχε χαρακτήρες εξιδρώματος, με χαμηλή τιμή pH και γλυκόζης και αυξημένο ολικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και γαλακτικής δεϋδρογονάσης, ενώ μακροσκοπικά ήταν θολερό σε όλους τους ασθενείς. Παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του όγκου του παροχετευθέντος υγρού 24, 48 και 72 ώρες μετά τη έγχυση ΣΚ ή ΟΚ συγκριτικά με τις πριν την έγχυση τιμές (p<0.001) (σχεδιάγραμμα 6). Η μέση ολική παροχέτευση ήταν συγκρίσημη μεταξύ των δύο ομάδων. Ακτινολογική βελτίωση βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 17 ασθενείς στην ομάδα της ΣΚ και σε 19 στην ομάδα της ΟΚ. Βαθμού 2 σε 5 ασθενείς της ομάδας της ΣΚ και σε 4 της ομάδας της ΟΚ και βαθμού 1 σε 3 της ομάδας της ΣΚ και 2 της ΟΚ. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες παρά μόνο αύξηση του πυρετού σε 7 (28%) ασθενείς της ομάδας της ΣΚ, σε δύο από τους οποίους ήταν υψηλή (39-40ο C). Αντικατάσταση της ΣΚ με ΟΚ είχε σαν αποτέλεσμα την αποδρομή του πυρετού. Το κόστος ανά δόση της ΣΚ (250,000 IU) ήταν 3700 δρχ και της ΟΚ (100,000 IU) ήταν 8500 δρχ 101. Αποτελέσματα πρωτοκόλλου Νο 4 Η ανάλυση του πλευριτικού κατά την πρώτη παρακέντηση είχε χαρακτήρες εξιδρώματος, με χαμηλή τιμή pH και γλυκόζης και αυξημένο ολικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και γαλακτικής δεϋδρογονάσης. Η μέση τιμή του όγκου του πλευριτικού υγρού που παροχετεύθηκε τις πρώτες 24 ώρες μετά την έγχυση αυξήθηκε σημαντικά για την ομάδα της ΟΚ συγκριτικά με την ομάδα του φυσιολογικού ορού (ελέγχου) (p<0.001). Παρομοίως η μέση ολική παροχέτευση ήταν μεγαλύτερη για την ομάδα της ΟΚ (p<0.001) (σχεδιάγραμμα 7). Η ακτινολογική βελτίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα της ΟΚ. Βελτίωση βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 12 ασθενείς στην ομάδα της ΟΚ και μόνο σε 2 στην ομάδα ελέγχου. Βαθμού 2 σε 2 ασθενείς της ομάδας της ΟΚ και σε 4 της ομάδας ελέγχου και βαθμού 1 σε 1 της ομάδας της ΟΚ και 7 της ομάδας ελέγχου, ενώ σε 3 ασθενείς της ομάδας ελέγχου δεν παρατηρήθηκε καθόλου βελτίωση. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν 86.5% για την ομάδα της ΟΚ και 25% για την ομάδα ελέγχου (p<0.001) 106. Συμπεράσματα Από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης φαίνεται ότι τα ινωδολυτικά (ΣΚ,ΟΚ) είναι αποτελεσματικός και ασφαλής τρόπος αντιμετώπισης των εγκυστωμένων παραπνευμονικών συλλογών και του εμπυήματος, μέσω της ινωδολυτικής τους δράσης και όχι λόγω μηχανικής λύσης των συμφύσεων (volume-effect). Η χρήση τους μειώνει την ανάγκη περαιτέρω επεμβατικών χειρισμών, το κόστος και τη διάρκεια νοσηλείας των ασθενών. Η ινωδολυτική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται στο αρχικό στάδιο της υπεζωκοτικής συλλογής, πριν την αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου στον υπεζωκοτικό χώρο (ινωδοπυώδες στάδιο). Η ΟΚ μπορεί να αποτελέσει το ινωδολυτικό εκλογής, λόγω της ελάχιστης εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, της συγκρίσιμης με τη ΣΚ αποτελεσματικότητας, παρά το σχετικά υψηλότερο κόστος θεραπείας.
(EL)
Pneumonia is associated with a 36 to 57% incidence of pleural effusions. The spectrum of pleural effusions associated with bacterial pneumonias includes simple parapneumonic pleural effusions (PPE) (exudative, stage I), complicated PPE (CPE) (fibropurulent, stage II), and pleural empyema (organization, stage III). The last two entities are associated with substantial morbidity and mortality. The most serious complication is frank empyema, leading to sepsis, disseminated abscesses, and death in 8 to 33% of the cases. The best methods for treating CPE and pleural empyemas remain debatable because of the lack of prospective, randomized trials. The availability of new option for management further confounds clinical decision making. Although traditional surgical options (simple tube thoracostomy, rib resection, decortication, and thoracoplasty) are effective, any treatment that reduces the number of surgical interventions is preferred. The scope of the study was to investigate the efficacy, safety and cost of intrapleural administration of fibrinolytics (streptokinase and urokinase), used as an adjunct to chest tube drainage in the management of CPE and pleural empyema, compares the two fibrinolytics and compare the intrapleural instillation of urokinase and normal saline, in a radomized, prospective, double-blind fashion in terms of effectiveness and role of the instilled volume. Therefore we design 4 protocolls with the same inclusion and exclusion criteria and the same method for assesment. Patients and Methods Protocol No 1: Twenty consecutive patients (15 CPE, 5 empyemas) received streptokinase (SK) intrapleurally in a single daily dose of 250,000 IU in 100 ml normal saline via the chest tube once the drainage was <100 ml/24h. The chest tube was clamped for 3h after instillation. Protocol No 2: Twenty consecutive patients (13 CPE, 7 empyemas), in whom a single chest tube failed to drain the fluid were studied prospectively. Urokinase (UK) was administered intrapleurally, in a low single daily dose of 50,000 IU in 100 ml normal saline via the chest tube. The chest tube was clamped for 3h after instillation. Protocol No 3: Fifty consecutive patients with CPE or empyemas were randomly allocated to receive either SK (25 patients) or UK, in a double-blind fashion. All patients had inadequate drainage through chest tube (<70 ml/24h). Both drugs were diluted in 100 ml normal saline and were infused intrapleurally through the chest tube in a daily dose of 250,000 IU of SK or 100,000 IU of UK. The chest tube was clamped for 3h after instillation. Protocol No 4: Thirty-one consecutive patients with CPE or empyemas were randomly assigned to receive either UK (15 patients) or normal saline (16 patients) for three days, in a double-blind fashion. All patients had inadequate drainage through chest tube (<70 ml/24h). Urokinase was given daily through the chest tube in a dose of 100,000 IU diluted in 100 ml normal saline. Controls were given intrapleurally the same volume of normal saline. Results Protocol No 1: Following administration of SK a clinical and radiological improvement was noted in all but one patient (19/20). A significant increase in drainage was seen at 24 and 72h after SK administration compared with the volume before SK (p<0.01). The number of SK instillations ranged 3-10 (median 6). One patient developed a high fever as an adverse reaction to SK. The overall succes rate was 95%. Protocol No 2: Urokinase enhanced drainage in all patients. Clinical and radiological improvement was noted in all but one patient (19/20). The mean (SD) volume of fluid significantly increased in the first 24h post-UK (p<0.001). The number of UK instillations ranged 3-7 (median 5). The overall succes rate was 95%. Protocol No 3: Clinical and radiological improvement was noted in all but two patients in each group, who required surgical intervention. A significant increase in the mean daily pleural fluid drainage was seen after either drug administration compared with the drained volume 24h before treatment (p<0.01). High fever as an adverse reaction to SK was observed in two patients. The cost of UK was relatively little higher than that of SK. Protocol No 4: Pleural fluid drainage was complete in 13 (86.5%) patients in the UK group (two patients submitted to video-assisted thoracoscopy) and only in 4 (25%) in the control group. Twelve patients of the control group were subsequently treated with UK and 6 of them had a complete drainage; the remaining 6 patients had a complete drainage after video-assisted thoracoscopy. Conclusions Intrapleural fibrinolytics (SK or UK) is an safe and effective adjunt in the management of parapneumonic effusions and may reduse the need for surgery. Fibrinolytics is effective in the treatment of CPE and empyemas through the lysis of the pleural adhesions and not due to volume effect. Urokinase could be the fibrinolytic of choise given the potentially dangerous allergic reactions to SK and relatively little higher cost of UK.
(EN)
