Αδιποκίνες ομφαλίου λώρου και η σχέση τους με την ανάπτυξη κατά την ενδομήτρια ζωή και την πρώιμη βρεφική ηλικία

 
This item is provided by the institution :

Repository :
National Archive of PhD Theses
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



PhD thesis (EN)

2015 (EN)
Cord blood adipokines and their effect on fetal and early postnatal growth
Αδιποκίνες ομφαλίου λώρου και η σχέση τους με την ανάπτυξη κατά την ενδομήτρια ζωή και την πρώιμη βρεφική ηλικία

Karakosta, Polyxeni
Καρακώστα, Πολυξένη

Εισαγωγή: Ολοένα και αυξανόμενος όγκος ιατρικών μελετών προτείνει ότι αρκετές ασθένειες της ενήλικης ζωής προγραμματίζονται ενδομήτρια από το περιγεννητικό περιβάλλον. Η υπόθεση του εμβρυικού προγραμματισμού προτάθηκε από τον Barker τη δεκαετία του ’80, μετά από σειρά επιδημιολογικών παρατηρήσεων που συνέδεαν το χαμηλό βάρος γέννησης με αυξημένο κίνδυνο για αντίσταση στην ινσουλίνη, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μεταβολικό σύνδρομο ενήλικης ζωής. Εναλλακτικά, το υψηλό βάρος γέννησης έχει ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη αντίστοιχων μεταβολικών διαταραχών. Το μητρικό μεταβολικό σύνδρομο με τις συνιστώσες του μαζί με το θυρεοειδικό προφίλ θα μπορούσαν να αποτελούν έναν υπεύθυνο αιτιολογικό μηχανισμό, ωστόσο η υπόθεση αυτή δεν έχει ερευνηθεί επαρκώς. Για τη μελέτη και εκτίμηση της ποιότητας της ενδομήτριας ζωής, γίνεται τα τελευταία χρόνια προσπάθεια ανεύρεσης αξιόπιστων βιολογικών δεικτών. Πολλά υποσχόμενη κατηγορία είναι οι ορμόνες που παράγονται από το λιπώδη ιστό και ονομάζονται αδιποκίνες. Κυριότερος εκπρόσωπος των αδιποκινών είναι η λεπτίνη, της οποίας η συνεισφορά στην εμβρυική και βρεφική ανάπτυξη αποτελεί αντικείμενο μεγάλου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Σκοπός: Ο συνολικός στόχος αυτής της μελέτης είναι η εκτίμηση της επίδρασης του μητρικού μεταβολικού και θυρεοειδικού προφίλ στην ανάπτυξη τόσο προ- όσο και μετα-γεννητικά (βρεφική ηλικία και πρώιμη παιδική ηλικία), μέσω επίδρασης στη λεπτίνη ομφαλίου λώρου.Ειδικοί σκοποί:•η δημιουργία εύρους φυσιολογικών τιμών για τα επίπεδα της TSH, της ελεύθερης Τ3 και Τ4, σε εγκύους στην Κρήτη•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ νόσων του θυρεοειδούς / ορολογικής θυρεοειδικής αυτοανοσίας και επιπλοκών κύησης / περιγεννητικών αποτελεσμάτων•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου στην αρχή της κύησης και κίνδυνου για ανάπτυξη διαβήτη κύησης και για γέννηση πρόωρου ή υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης νεογνού•η δημιουργία εύρους φυσιολογικών τιμών λεπτίνης ομφαλίου λώρου•η αξιολόγηση της επίδρασης του μητρικού σωματικού βάρους πριν και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης στα επίπεδα λεπτίνης ομφάλιου λώρου•η μελέτη της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και νεογνικών ανθρωπομετρικών μετρήσεων στη βιβλιογραφία και η εκτίμηση του συνόλου των αποτελεσμάτων αυτών μέσω μιας μεταανάλυσης•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και εμβρυικής/ βρεφικής και παιδικής ανάπτυξηςΜεθοδολογία: Η παρούσα μελέτη χρησιμοποιεί τον πληθυσμό μελέτης της προοπτικής μελέτης μητέρας-παιδιού «Ρέα». Η πρώτη συνάντηση με τις γυναίκες πραγματοποιήθηκε πριν από τη συμπλήρωση της 15ης εβδομάδας κύησης. Οι συμμετέχουσες κλήθηκαν να δώσουν δείγματα αίματος και ούρων και να συμμετέχουν στη συμπλήρωση ερωτηματολογίων με συνέντευξη. Στη συνέχεια, νέες συναντήσεις πραγματοποιήθηκαν τον 6ο μήνα της εγκυμοσύνης και κατά τον τοκετό. Σχετικά με την παρακολούθηση των παιδιών, ακολούθησε συνάντηση στους έξι και δεκαοκτώ μήνες, καθώς και τέσσερα έτη μετά τη γέννηση. Η συλλογή δεδομένων έγινε από ερωτηματολόγια, από τον ιατρικό φάκελο και την κλινική εξέταση μητέρων και παιδιών. Οι πληροφορίες που συλλέχτηκαν αφορούσαν πλήθος παραγόντων, όπως κοινωνικό-δημογραφικά στοιχεία, διατροφή, εκθέσεις σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, τρόπο ζωής, ιατρικό ιστορικό, πορεία κύησης, νοσηρότητες, ανθρωπομετρικές μετρήσεις και άλλα. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Βιοηθικής και Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου (AM: 96/6-2-2007) και όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν έγγραφη συγκατάθεση μετά από πλήρη περιγραφή της μελέτης. Οι αναλύσεις των βιολογικών δειγμάτων της μελέτης έγινε στο Βιοχημικό, Ενδοκρινολογικό και Ανοσολογικό Εργαστήριο του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου.Για τη θέσπιση εύρους φυσιολογικών τιμών θυρεοειδικών ορμονών και λεπτίνης ομφαλίου λώρου καθώς και για τη συγγραφή της μεταανάλυσης ακολουθήσαμε πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες.Οι συγχυτικοί παράγοντες που συμπεριλήφθηκαν στα τελικά πολυπαραγοντικά μοντέλα αποτελούνταν από μεταβλητές, με δυνητική ή τεκμηριωμένη σχέση με τις μεταβλητές «έκθεσης» ή/και «αποτελέσματος».Για τις μονοπαραγοντικές συσχετίσεις των κατηγορικών μεταβλητών, χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος Pearson chi-square ή το Fisher’s exact test, ενώ για τη σύγκριση συνεχών μεταβλητών οι δοκιμασίες T-test και οne way ANOVA για τους παραμετρικούς ελέγχους και οι δοκιμασίες Kruskal-Wallis και Mann-Whitney για τους μη παραμετρικούς.Για να μελετηθεί η επίδραση των επιμέρους «εκθέσεων» στα αντίστοιχα αποτελέσματα, εφαρμόστηκαν μοντέλα λογαριθμικής διωνυμικής παλινδρόμησης ή λογαριθμικής παλινδρόμησης κατά Poisson, μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης ή γραμμικής παλινδρόμησης, λαμβάνοντας υπόψη την ύπαρξη συγχυτικών παραγόντων. Η τροποποίηση αποτελέσματος εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία του λόγου πιθανοφάνειας. Σε όλες τις αναλύσεις, ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p<0.05, ενώ υπολογίστηκαν τα διαστήματα εμπιστοσύνης στο 95%.Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση των στατιστικών πακέτων STATA, έκδοση 10.0 (StataCorp LP, College Station, Texas) και SPSS, έκδοση 18 (SPSS INC, Chicago, IL). Αποτελέσματα: Το εύρος φυσιολογικών τιμών για το 1ο τρίμηνο της κύησης ήταν: TSH 0.05 έως 2.53 μIU/mL, ελεύθερη Τ3 2.37 - 8.02 pmol/L και ελεύθερη Τ4 12.23 – 19.69 pmol/L. Για το δεύτερο τρίμηνο, τα αντίστοιχα διαστήματα αναφοράς ήταν: 0.18 – 2.73 μIU/mL για την TSH, 2.73 – 8.13 pmol / L για την ελεύθερη Τ3, και 11.20 - 18.66 pmol / L για την ελεύθερη T4.Ο συνδυασμός υψηλής TSH και ορολογικής αντιθυρεοειδικής αυτοανοσίας συσχετίστηκε με αυξημένο κατά τέσσερις φορές κίνδυνο για διαβήτη κύησης (RR: 4.3, 95 % CI = 2.1 - 8.9) και η ύπαρξη υψηλών τίτλων αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων αύξησε τον κίνδυνο για αυτόματο πρόωρο τοκετό κατά 70% (RR: 1.7, 95 % CI = 1.1 με 2.8). Η υψηλή TSH σχετίστηκε με τριπλάσιο κίνδυνο για γέννηση χαμηλού βάρους νεογνού είτε στον ορό υπήρχαν αντιθυρεοειδικά αντισώματα (RR: 3.1 , 95 % CI = 1.2 – 8.0), είτε όχι (RR: 2.6, 95 % CI = 1.1 - 5.9).Οι γυναίκες με μεταβολικό σύνδρομο είχαν υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαβήτη κύησης (RR = 3.17, 95%CI: 1.06 - 9.50) και γέννηση πρόωρου νεογνού (relative risk (RR) = 2.93, 95% CI: 1.53, 5.58), ενώ μεταξύ των συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου, ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για προωρότητα ήταν η υπέρταση (RR: 2.92, 95%CI : 1.57 – 9.77). Η γέννηση νεογνού με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στην αρχή της κύησης (RR: 1.14, 95%CI: 1.08 - 1.20) και αυξημένα επίπεδα διαστολικής αρτηριακής πίεσης (RR: 1.27, 95%CI: 1.00 – 1.61).44 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια για εισαγωγή στη μεταανάλυση διερεύνησης της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και νεογνικών ανθρωπομετρικών μετρήσεων. Όλες οι μελέτες ανέδειξαν μια μέτρια αλλά σαφή θετική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων λεπτίνης ομφαλίου λώρου και βάρους γέννησης, με συνολικό συντελεστή συσχέτισης (r) 0.46 [95%CI 0.43, 0.50]. Στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση βρέθηκε και μεταξύ λεπτίνης και μήκους γέννησης (r = 0.29 [95%CI 0.23, 0.34]), όπως επίσης και με το δείκτη παχυσαρκίας ponderal index (r = 0.36 [95%CI 0.31,0.41]). Δεν υπήρχαν ενδείξεις για ύπαρξη σφάλματος δημοσίευσης. Τα διαστήματα αναφοράς για τα φυσιολογικά επίπεδα λεπτίνης ομφαλίου λώρου ήταν 1.4 – 18.2 ng / mL για τα άρρενα και 2.0 – 25.8 ng / mL για τα θήλεα νεογνά.Οι μητέρες που ήταν υπέρβαρες/παχύσαρκες πριν από την εγκυμοσύνη είχαν διπλάσιο κίνδυνο για υπερλεπτιναιμία ομφάλιου λώρου (RR: 2.1 [95% CI: 1.4, 3.2]), ενώ η αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πάνω από τις ευρωπαϊκές συστάσεις, συνδέθηκε με τρεις φορές αυξημένη λεπτίνη ομφάλιου λώρου (RR: 3.0 [95% CI: 1.5, 6.3]).Τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης συσχετίστηκαν θετικά με το βάρος γέννησης (β- coef : 176.5 [ 95 % CI: 133.0, 220.0]), την περίμετρο κεφαλής (β-coef: 2.5 [95 %CI: 0.7, 4.2]) και το δείκτη παχυσαρκίας ponderal index, (β - coef: 1.0 [95 %CI : 0.6 , 1.4]), ενώ η υπολεπτιναιμία με τον πρόωρο τοκετό (OR : 6,9 [95 % CI: 3.6– 13.2]).Τα νεογνά που γεννήθηκαν με χαμηλά επίπεδα λεπτίνης ομφάλιου λώρου είχαν σχεδόν 80% αυξημένο κίνδυνο για ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους κατά τους πρώτους 3 μήνες της ζωής (RR : 1.83 [95 % CI: 1.17, 2.85]). Αντίθετα, η αύξηση της λεπτίνης κατά μια σταθερά απόκλιση, σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για αργή αύξηση σωματικού βάρους τόσο κατά τους 3 όσο και κατά τους 6 πρώτους μήνες ζωής (RR : 1.23 [95 % CI : 1.05 , 1.45] και RR: 1.52 [95 % CI : 1.09 , 2.13]). Τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης ομφαλίου λώρου σχετίστηκαν με ελαττωμένο βάρος και ύψος σε όλες τις ηλικίες από τα 2 έως τα 4 έτη. Η λεπτίνη ομφαλίου λώρου δεν σχετίστηκε με κανένα καρδιομεταβολικό παράγοντα κινδύνου στην πρώιμη παιδική ηλικία (δερματικές πτυχές, αρτηριακή πίεση, λιπαιδαιμικό προφίλ, CRP, αδιποκίνες).Συμπεράσματα: Αντικείμενο αυτής της διατριβής ήταν η μελέτη του ενδομήτριου προγραμματισμού της νεογνικής και βρεφικής ανάπτυξης, όπως η σχέση αυτή διαμορφώνεται υπό την επίδραση του μητρικού μεταβολικού προφίλ. Το μεταβολικό προφίλ των μητέρων μελετήθηκε τόσο με τη μορφή του μεταβολικού συνδρόμου και της παχυσαρκίας πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης, όσο και με το θυρεοειδικό προφίλ στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Και οι δυο αυτές συνιστώσες του μητρικού μεταβολικού προφίλ φάνηκαν ικανές να επηρεάσουν ενδομήτριες συνθήκες, να οδηγήσουν σε προσαρμοστικές μεταβολές και αλλαγές στη λειτουργία οργάνων και ιστών προκαλώντας αναπτυξιακό προγραμματισμό, και τελικά να επηρεάσουν τη νεογνική ανάπτυξη. Τόσο η νεογνική όσο και η βρεφική ανάπτυξη προδιαθέτουν για τη μελλοντική εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου και παχυσαρκίας στην παιδική και ενήλικη ζωή. Για τη μελέτη της ενδομήτριας ζωής χρησιμοποιήσαμε ως βιοδείκτη τη λεπτίνη ομφαλίου λώρου.Από τα αποτελέσματά μας, το μεταβολικό σύνδρομο κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (3,6% του πληθυσμού της μελέτης Ρέα) φάνηκε να συνδέεται με την νεογνική προωρότητα, ενώ κάποιες από τις συνιστώσες του (ινσουλίνη και διαστολική πίεση) σχετίστηκαν με γέννηση νεογνού υπολειπόμενης ανάπτυξης. Επιπλέον, το ίδιο το σωματικό βάρος της μητέρας, είτε πριν την εγκυμοσύνη (33,3% των μητέρων είχαν αυξημένο ΔΜΣ) είτε κατά τη διάρκεια αυτής (23,4% των μητέρων «πήραν» περισσότερο από το συνιστώμενο βάρος), φάνηκε να επηρεάζει το ενδομήτριο περιβάλλον, όπως αντανακλάται από τη λεπτίνη ομφαλίου λώρου. Η συσχέτιση μεταξύ μητρικού υποσιτισμού και ανεπαρκούς ενδομήτριας ανάπτυξης, χαμηλού βάρους γέννησης και τελικά αυξημένου κίνδυνου για μεταβολικό σύνδρομο στην ενήλικη ζωή ήταν γνωστή από τα τέλη της δεκαετίας του ‘80. Με τα τωρινά δεδομένα σχηματίζεται ένα μοντέλο διαγενεακού κύκλου της παχυσαρκίας, στο οποίο οι γυναίκες με υψηλό ΔΜΣ προ εγκυμοσύνης γεννούν υπέρβαρα παιδιά, επιρρεπή στη συνέχεια σε εκδήλωση παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή.Το μητρικό θυρεοειδικό προφίλ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο για γέννηση χαμηλού βάρους νεογνού, αλλά και με νεογνική προωρότητα. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη στη διεθνή βιβλιογραφία που αφορά εγκύους στη γεωγραφική περιοχή της Κρήτης. Παρότι ο επιπολασμός θυρεοειδικής αυτοανοσίας σε σχέση με άλλες χώρες ήταν παρόμοιος (15.6 %), η συχνότητα υψηλών επιπέδων TSH ήταν διπλάσια. Παράλληλα, γυναίκες με υψηλά επίπεδα TSH είχαν δύο φορές υψηλότερο κίνδυνο να γεννήσουν ένα νεογνό χαμηλού βάρους, ενώ ο συνδυασμός υψηλής TSH και αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων σχετίστηκε με τριπλάσια αύξηση του ίδιου κινδύνου. Είναι βιβλιογραφικά γνωστό ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες κατά την ενδομήτρια ζωή για την ανάπτυξη του βρέφους και την ωρίμανση πολλών ιστών, μέσω των δράσεων της αυξητικής ορμόνης και του IGF – 1. Στη μελέτη μας αξιολογήθηκε η χρησιμότητα της λεπτίνης ομφαλίου λώρου ως βιοδείκτη νεογνικής, βρεφικής και παιδικής ανάπτυξης, ικανού να προβλέψει την παχυσαρκία στην παιδική ηλικία. Τα αποτελέσματα ήταν θετικά. Συγκεκριμένα, η λεπτίνη φάνηκε να συμβάλει στον ενδομήτριο προγραμματισμό της παιδικής παχυσαρκίας μέσω άμεσης επίδρασης στη νεογνική ανάπτυξη (όπως η τελευταία αντικατοπτρίζεται στα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του νεογνού κατά τη στιγμή της γέννησης), αλλά και μέσω της επίδρασής της στο ρυθμό ανάπτυξης κατά την πρώιμη βρεφική και παιδική ηλικία (σχέση λεπτίνης με τα πρότυπα αργής και γρήγορης ανάπτυξης κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών ζωής και με τις ανθρωπομετρικές μετρήσεις κατά την πρώιμη βρεφική ηλικία). Συμπερασματικά, τόσο το προ- όσο και το μεταγεννητικό περιβάλλον αποτελούν κρίσιμες χρονικές περιόδους για τον προσδιορισμό του μακροχρόνιου μεταβολικού κίνδυνου. Η λεπτίνη εμπλέκεται με τις δράσεις της στα μονοπάτια της όρεξης, της σωματικής ανάπτυξης και του μεταβολικού ρυθμού νωρίς στη ζωή. Η ενδομήτρια έκθεση σε ένα περιβάλλον που ευνοεί την παχυσαρκία, σε συνδυασμό με την ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης, είναι ικανή για «προγραμματισμό» του μεταβολικού προφίλ των παιδιών αυτών. Πρόσθετα στοιχεία για βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ενδομήτριας έκθεσης στη λεπτίνη είναι απαραίτητα, προκειμένου να διευκρινιστούν οι πρώιμοι καθοριστικοί παράγοντες της παχυσαρκίας και να αναπτυχθούν στρατηγικές παρέμβασης, με στόχο την αποτελεσματική πρόληψη της παχυσαρκίας και των μεταβολικών συνεπειών της κατά την παιδική ηλικία.
Background: A substantial body of epidemiological evidence suggests that an adverse intrauterine environment, elicited by maternal dietary or placental insufficiency, may “program” susceptibility in the fetus for a low birth weight and a later development of cardiovascular or metabolic diseases such as obesity, insulin resistance and type 2 diabetes. On the other hand, increased birth weight has also been implicated in the development of metabolic disturbances. Maternal metabolic status with its various components, along with the thyroid status during pregnancy could influence the intrauterine environment substantially and represent a potential causative mechanism, however this hypothesis has not been adequately explored. In this regard, the quest for the study of in utero environment has generated an effort to identify biomarkers that could predict the risk of early development of obesity. Adipokines and particularly leptin are among the most promising markers examined. Recent work has highlighted the importance of this hormone during critical windows of development in the pathogenesis of programming related disorders with evidence that both central and peripheral mechanisms are involved. Aim: The overall aim of the project was to examine the effect of maternal metabolic and thyroid status during pregnancy on the regulation of pre- and postnatal growth (infancy and early childhood), via its possible effects of cord blood leptin (“intrauterine programming”)Specific aims included:1.creation of reference ranges for the levels of TSH, free T3 and T4 in pregnant women in Crete, 2.assessment of the relationship between thyroid disorders/serologic thyroid autoimmunity and pregnancy complications/birth outcomes, 3.evaluation of the relationship between early pregnancy metabolic syndrome and risk for gestational diabetes and preterm term,4.creation of reference ranges for the normal values of cord blood leptin, 5.evaluation of the effects of maternal weight before and during pregnancy on the levels of cord blood leptin, 6.study of the relationship between cord blood leptin and neonatal anthropometric measurements in the literature and performance of a meta analysis, and7.assessment of the relationship between cord leptin and fetal/infant and childhood growthMethods: The present analysis uses data from the “Rhea” birth cohort. The “Rhea” project is a mother-child study which examines prospectively a population-based cohort of pregnant women and their children at the prefecture of Heraklion, Crete, Greece. Pregnant women (Greek and immigrant) who became pregnant within a 12-month period, starting in February 2007, were contacted and asked to participate in the study. The first contact was made before 15 weeks’ gestation, at the time of the first major ultrasound examination, and participants were invited to provide blood and urine samples and to participate in a face-to-face interview. Women were contacted again at various times during pregnancy, at birth, at 8-10 weeks after delivery and for child follow-up at the 6th and 18th month, and at 4 years of age. Face-to face completed questionnaires together with self-administered questionnaires and medical records were used to obtain information on dietary, environmental and psychosocial exposures during pregnancy and early childhood. The study was approved by the ethical committee of the University hospital of Heraklion, Crete, Greece and all mothers provided written informed consent after complete description of the study.Analyses of all biological samples (maternal, umbilical cord blood and child serum) were performed in the Laboratory of Experimental Endocrinology, Biochemistry and Immunology of the University Hospital of Heraklion, Crete (Greece). The conduction of the meta analysis as well as the determination of reference ranges for the levels of maternal thyroid hormones and cord blood leptin for was performed using standard guidelines. Potential confounders included characteristics that have an established or potential association with the exposure (metabolic status, thyroid status and cord blood leptin) and/or the outcomes of interest (pregnancy complications, birth and growth outcomes).Univariate associations between dependent and independent variables were studied using Pearson’s Chi-square test for categorical variables and ANOVA tests for continuous ones. In cases of non-normally distributed variables, non-parametric Mann-Whitney or Kruskal-Walis tests were used instead.Associations of exposure with the outcomes of interest were estimated with multivariable log-binomial or log-Poisson regression models, for binary outcomes or, multivariable linear regression models for continuous outcomes after adjusting for confounders. We reported b coefficients and 95% CIs for all continuous outcomes, and relative risks (RRs) with 95% CIs for categorical outcomes. Effect modification was assessed through inclusion of the interaction term in the models and stratified analyses accordingly. All association testing was conducted assuming a 0.05 significance level and a two-sided alternative hypothesis.Statistical analysis was performed using the statistical package STATA, version 13 (StataCorp, College Station, TX, USA) and SPSS, version 18 (SPSS INC, Chicago, IL). ResultsLaboratory- and geography- specific reference intervals were calculated for thyroid hormones during early pregnancy in Crete (first trimester: TSH: 0.05-2.53 μIU/mL, free T3:2.36-8.01 pmol/L and free T4: 12.22-19.69 pmol/L and second trimester: TSH: 0.18-2.73 μIU/mL, free T3:2.73-8.12 pmol/L and free T4: 11.19-18.66 pmol/L.The combination of high TSH and thyroid autoimmunity was associated with a 4 fold increased risk for gestational diabetes (RR: 4.3, 95% CI = 2.1, 8.9). High TSH values without the presence of thyroid autoimmunity were associated with 10% increased risk of overall caesarean sections (RR: 1.1, 95% CI = 1.0, 1.2). Thyroid antibodies per se increased the risk of spontaneous preterm birth by 70% (RR: 1.7, 95%CI = 1.1, 2.8). The combination of high TSH and thyroid autoimmunity was associated with a 3-fold increased risk for low birth weight neonates (RR: 3.1, 95% CI = 1.2 – 8.0), while high TSH values without thyroid autoimmunity were also associated with increased risk for low birth weight neonates (RR: 2.6, 95% CI = 1.1, 5.9). Women with metabolic syndrome were in high risk for gestational diabetes (GDM, RR=3.17, 95 %CI: 1.06, 9.50).and preterm birth (relative risk (RR) = 2.93, 95% CI: 1.53, 5.58), whereas among the components of metabolic syndrome, the most significant risk factor for prematurity was hypertension (RR = 2.32, 95% CI: 1.28, 4.20). The risk for medically indicated preterm deliveries was increased in women with metabolic syndrome (RR = 5.13, 95% CI: 1.97, 13.38). Fetal weight growth restriction was associated with elevated levels of insulin in early pregnancy (RR = 1.14, 95% CI: 1.08, 1.20) and elevated levels of diastolic blood pressure (RR = 1.27, 95% CI: 1.00, 1.61).Regarding the meta analysis, a PubMed search was performed between 1994 and 2009 and manual search of reference lists of retrieved articles. Forty-four studies met the inclusion criteria. All studies reported a positive correlation between leptin levels and birth weight. The combined correlation coefficient (r) was 0.46 [95%CI 0.43, 0.5]. Statistically significant positive correlations were also found for birth length (r=0.29, 0.23-0.34) and ponderal index (r=0.36, 0.31-0.41). There was no indication of publication bias.The derived reference intervals of cord blood leptin levels for male neonates were 1.4 – 18.2 ng/mL and for females 2.0 – 25.8 ng/mL.Each 1 kg/m2 increase in pre-pregnancy BMI was associated with a 10% increased risk for delivering a neonate with high cord blood leptin levels, while maternal pre-pregnancy overweight/obesity increased two fold the risk of giving birth to a neonate with hyperleptinemia (adjusted RR: 2.1 [95% CI: 1.4, 3.2] after adjustment for confounders. Excessive weight gain during pregnancy, i.e. more than recommended, was associated with a 3-fold increased risk for cord blood hyperleptinemia (RR: 3.0, [95% CI: 1.5, 6.3]).High levels of log leptin were positively associated with birth weight (β-coef: 176.5 [95% CI: 133.0, 220.0]), head circumference (β-coef: 2.5 [95% CI: 0.7, 4.2]) and ponderal index (β-coef: 1.0 [95% CI: 0.6, 1.4]) after adjustment for confounders. In overweight-obese mothers, increased log leptin was associated with increased birth weight β-coef: 219.1g [95% CI: 152.3, 285.9]), while the effect was much lower for mothers with normal weight (β-coef: 150.5 g [95% CI: 93.1, 207.9]).In a multivariable analysis, higher cord blood leptin was strongly associated with slow weight gain during the first 3 and 6 months of age (RR: 1.23 [95%CI: 1.05, 1.45] and RR: 1.52 [95%CI: 1.09, 2.13] for slow weight gain, respectively). Conversely, low leptin levels at birth conferred an 80% higher risk of a rapid weight gain during the first 3 months of life (RR: 1.83 [95%CI: 1.17, 2.85]). Each SD increase in cord leptin was associated with decreased weight and height in all ages 2 to 4 years. Neonates born with low leptin levels had more than 1 cm increased height in early childhood, while those with higher cord leptin developed lower weight and BMI during this period. Cord blood leptin was not associated with any of the cardiometabolic risk factors measured in early childhood [skinfold thicknesses, blood pressure, lipid levels, CRP and adipose tissue hormones].ConclusionsThe aim of this thesis was the study of the intrauterine programming of neonatal and infant growth and the way this is affected by the maternal metabolic status. Maternal status was evaluated both with pre-pregnancy and gestational metabolic syndrome and obesity, as well as with thyroidal status in the first trimester of pregnancy. Both of these constituents of maternal metabolism proved able to affect the intrauterine milieu, lead to adaptive changes in organs and tissues and ultimately modify the pattern of neonatal growth. Both neonatal and infant growth predispose to the future development of metabolic syndrome and obesity in childhood and adult life. For the study of the in utero environment we used cord blood leptin which proved to be a valid biomarker capable to predict neonatal, infant and childhood growth.According to our results, metabolic syndrome during the first trimester of pregnancy (3.6% of Rhea population) was associated with preterm birth, while some of its components (insulin and diastolic pressure) correlated with intrauterine growth restriction. Additionally, increased maternal body weight, either pre-pregnancy (33.3% of mothers had an increased BMI) or during gestation (23.4% of mothers gained more than the recommended weight), had an impact on the intrauterine environment, as the latter was reflected on the levels of cord blood leptin. The correlation between maternal undernutrition and restricted fetal growth, low birth weight and ultimately increased risk for metabolic syndrome in adulthood were already known from the late ‘80s. With current data, one can hypothesize a transgenerational obesity cycle, whereby women with high pre-pregnancy BMI give birth to overweight children with a high risk to become obese later in life.Maternal thyroidal status during the first trimester of pregnancy was associated with an increased risk for the delivery of a low birth weight neonate, as well as with prematurity. The present study is the first study performed in pregnant women in the geographical area of Crete. Although the prevalence of thyroid autoimmunity was comparable to other countries, we observed a two-fold increased frequency of high TSH levels. Moreover, women with high TSH had a twofold higher risk for low birth weight, while the combined presence of high TSH and thyroid autoantibodies tripled this risk. The fundamental role of thyroid hormones in fetal growth and tissue maturation, through the anabolic roles of growth hormone and IGF-1, is well established.In our study, we assessed the value of cord blood leptin as a biomarker of neonatal and infant growth and its capability to predict childhood obesity. Specifically, leptin showed a potential to modulate intrauterine programming of childhood obesity, through its direct influence of neonatal growth (as the latter is reflected in the anthropometric measurements at birth), but also through its effect on the pattern of growth during early infancy and on early childhood BMI.In conclusion, both the pre- and the postnatal environment constitute critical periods for the determination of long-term metabolic risk. Leptin, with its pleiotropic actions, participates in the mechanisms of appetite, growth and metabolic rate early in life. Intrauterine exposure to an obesity-prone environment, along with a genetic predisposition, is capable of “programming: the metabolic profile of these children. Additional data on the short- and long-term consequences of the intrauterine exposure to leptin are necessary, in order to delineate the early determinants of obesity and develop preventive strategies to effectively prevent obesity and its metabolic consequences in childhood.

Λεπτίνη
Fetal growth
Ενδομήτρια ανάπτυξη
Postnatal growth
Cord blood
Αίμα ομφάλιου λώρου
Leptin
Βρεφική ανάπτυξη

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης (ΕΚΤ) (EL)
National Documentation Centre (EKT) (EN)

Greek

2015


University of Crete (UOC)
Πανεπιστήμιο Κρήτης



*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)