Ο καρκίνος παχέος εντέρου (ΚΠΕ) αποτελεί τον τρίτο συχνότερο καρκίνο στους άνδρες και τον δεύτερο στις γυναίκες παγκοσμίως. Μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS προκύπτουν σε ποσοστό 40-52% των περιπτώσεων ΚΠΕ οι οποίες επίσης παρατηρούνται στο ένα τέταρτο όλων των καρκίνων του ανθρώπου συνολικά. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται ο φυσιολογικός ρόλος της πρωτεΐνης RAS και ο καταρράκτης αντιδράσεων που προκύπτει από την ενεργοποίησή της. Η ανάλυση του σηματοδοτικού μονοπατιού δίνει μία ματιά εκ των έσω στις δράσεις της πρωτεΐνης, βελτιστοποιώντας έτσι τη δυνατότητα δημιουργίας αναστολέων καρκινογένεσης. Στους επιτόπους 12, 13, 61 και 146 του γονιδίου έχουν αναγνωριστεί πολλαπλές μεταλλάξεις και έχουν ενοχοποιηθεί για το κακόηθες δυναμικό τους. Συγκεκριμένες αντικαταστάσεις όπως η G12D αποτελούν στόχο αντικαρκινικών θεραπειών. Επιπλέον, η ανάλυση των μηχανισμών που προκαλούν ενδοκυττάρια διακίνηση πρωτεϊνών απέδωσε έναν εναλλακτικό τρόπο στόχευσης καρκινικών μορίων. Η KRAS πρωτεΐνη θεωρείται ένας ισχυρός προγνωστικός και προβλεπτικός δείκτης ανταπόκρισης στην θεραπεία με αναστολείς EGFR. Πολυάριθμες κλινικές μελέτες με ενώσεις που εμποδίζουν την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης ή μπλοκάρουν ένα από τα τρία βασικά σηματοδοτικά μονοπάτια του καταρράκτη KRAS ή τέλος, την αλληλεπίδρασή της με την κυτταροπλασματική μεμβράνη είναι σε εξέλιξη.
(EL)
Colorectal cancer (CRC) is the third most commonly occurring cancer in men and the second most commonly occurring cancer in women. Mutations in the KRAS gene occur in 40–52% of CRC cases which are also noted in nearly one-quarter of a wide spectrum of cancers. Herein is presented the physiological role of the RAS protein and the detailed downstream cascade after its activation. The analysis of this signalling pathway gives an insight into its actions, thus facilitating the development of inhibitors to block tumorigenesis. There are multiple mutations in residues 12, 13, 61, and 146 of this gene and they play a critical role in tumorigenesis. Specific substitutions such as the G12D are targets of antitumor therapies. Furthermore, the identification of the mechanisms that cause intracellular protein trafficking has suggested several potential therapeutic approaches. KRAS is an important prognostic factor and a predictive marker in determining resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Here are several ongoing clinical trials of compounds that impede either the activation or the protein-membrane interaction or one of the three main signalling pathways of the KRAS cascade.
(EN)
University of Crete
