Effect of chronic antidepressant treatment on the somatostatinergic system in the nucleus accumbens of the rat
Η επίδραση της χρόνιας αντικαταθλιπτικής αγωγής στο σωματοστατινεργικό σύστημα του επικλινούς πυρήνα του επιμυός
Πάλλης, Ελευθέριος
Pallis, Eleftherios
Το νευροπεπτίδιο Σωματοστατίνη βρίσκεται σε μέσου μεγέθους μη ακανθωτούς ενδονευρώνες πυρήνων των βασικών Γαγγλίων όπως ο επικλινής πυρήνας και το ραβδωτό σώμα. Έχει επίδραση σε σχετιζόμενες με τη ντοπαμίνη συμπεριφορές και έχει ενοχοποιειθεί στην παθοφυσιολογία ψυχιατρικών διαταραχών όπως η κατάθλιψη. Τα επίπεδα σωματοστατίνης είναι ελαττωμένα σε ασθενείς μα καταθλιπτική διαταραχή συγκεκριμένα με υγιείς φυσιολογικούς μάρτυρες. Η ικανότητα της σωματοστατίνης να ρυθμίζει αλλα και να ρυθμίζεται απο άλλους νευροδιαβιβαστές όπως η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη, παράγοντες που είναι γνωστό οτι συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης, αποτέλεσε το ερέθισμα για την περαιτέρω διερεύνηση των νευροχημικών μηχανισμών που εμπλέκονται στις δράσεις της σωματοστατίνης στον εγκέφαλο. Ο σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η διερεύνηση της νευρωνικής έκλυσης της σωματοστατίνης στον επικλινή πυρήνα και η επίδραση της οξείας και χρόνιας αντικαταθλιπτικής αγωγής στα επίπεδατης σωματοστατίνης και τα φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά των υποδοχέων σωματοστατίνης σε διάφορους εγκεφαλικούς πυρήνες (επικλινής πυρήνας, ραβδωτό σώμα, μέσος προμετωπαίος φλοιός, ιππόκαμπος). Τέλος, Διερευνήθηκε η επίδραση της σωματοστατίνης στη ρύθμιση άλλων νευροδιαβιβαστικών συστημάτων που ενέχονται στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης (όπως της ντοπαμίνης). Φια τον υπολογισμό της νευρωνικής έκλυσης της σωματοστατίνης χρησιμοποιήθηκε η τεχνική της in vivo εγκεφαλικής μικροδιαπίδυσης και τα επίπεδα της σωματοστατίνης μετρήθηκαν με χρήση ραδιαναοσολογικής και ανοσοενζυματικής ανάλυσης. Χρησιμοποιήθηκαν δυο αντικαταθλιπτικά φάρμακα, η δεσιπραμίνη (σε δοσολογία 5mg/2ml/kg σωματικού βάρους δις ημερησίως) και η σιταλοπράμη (σε δοσολογία 20mg/2ml/kg σωματικού βάρους άπαξ ημερησίως). Τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε τρείς πειραματικές ομάδες και έλαβαν ενδοπεριτοναϊκή συστηματική αντικαταθλιπτική αγωγή ως εξής: Ομάδα Ελέγχου οπου τα πειραματόζωα έλαβαν φυσιλογικό ορό (2ml/kg σωματικού βάρους) για 21 μέρες, Ομάδα Οξείας Χορήγησης Φαρμάκου οπου τα πειραματόζωα έλαβαν φυσιολογικό ορό για 20 ημέρες και φαρμακευτική αγωγή για 1 μέρα και Ομάδα Χρόνιας Χορήγησης Φαρμάκου οπου τα πειραματόζωα έλαβαν φαρμακευτική αγωγή για 21 ημέρες. Ο υπολογισμός των επιπέδων της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της (DOPAC/HVA) έγιναν με χρήση χρωματογραφίας HPLC με ηλεκτροχημική ανίχνευση. Η σωματοστατίνη εκλύεται με νευρωτικό τρόπο και τα βασικά επίπεδα έκλυσης της στον επικλινή πυρήνα βρέθηκαν να είναι 20.01 +- 0.52 fmoles/60ml. Η ντοπαμίνη εκλύεται επίσης με νευρωνικό τρόπο και τα βασικά επίπεδα έκλυσης της βρέθηκαν να είναι 0.145 +- 0.004pmoles/25ml. Η ενδοεγκεφαλική χορήγηση σωματοστατίνης (10-4 Μ) προκάλεσε αύξηση αύξηση στην έκλυση της ντοπαμίνης και μείωση των μεταβολιτών της στον επικλινή πυρήνα και το ραβδωτό σώμα. Η επίδραση της χρόνιας χορήγησης δεσιπραμίνης είχε ως αποτέλεσμα η προκαλούμενη απο τη σωματοστατίνη αύξηση στην έκλυση ντοπαμίνης να είναι υπερβολικά έντονη, ειδικά στον επικλινή πυρήνα (3542% της βασικής έκλυσης έναντι 564% της βασικής έκλυσης στο ραβδωτό σώμα). Η επίδραση της οξείας και τη χρόνια χορήγηση της δεσιπραμίνης σε κανέναν απο αυτούς τους εγκεφαλικούς πυρήνες. Επόμενες μελετες έδειξαν οτι η χρόναι χορήγηση δεσιπραμίνης είχε ως αποτέλεσμα της αύξηση της έκλυσης σωματοστατίνης στον επικλινή πυρήνα. Η χρόνια χορήγηση σιταλοπράμης επίσης προκάλεσε της αύξηση της έκλυσης σωματοστατίνης στον επικλινή πυρήνα. Η οξεία και η χρόνια χορήγηση σιταλοπράμης προκάλεσε αύξηση στα επίπεδα σωματοστατίνης σε ιστικό ομογενοποήμα του επικλινούς πυρήνα, του ραβδωτού και του μέσου προμετωπιαίου φλοιού ενώ μόνο η χρόνια χορήγηση σιταλοπράμης προκάλεσε αύξηση στα επίπεδα σωματοστατίνης στο ιστικό ομογενοποίημα του ιπποκάμπου. Αυτές οι μεταβολές δεν είχαν επίδραση στη δέσμευση της ραδιοσημασμένης σωματοστατίνης ([125Ι] Tyr 11 σωματοστατίνης) στους υποδοχείς της. Τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας υποδεικνύουν οτι η σωματοστατίνη ρυθμίζει την έκλυση της ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα και το ραβδωτό σώμα. Η χρόνια χορήγηση δεσιπραμίνης επάγει την επίδραση της σωματοστατίνης στη ντοπαμίνη. Η δεσιπραμίνη και η σιταλοπράμη ρυθμίζουν την έκλυση της σωματοστατίνης στον επικλινή πυρήνα μετά από χρόνια χορήγηση ενώ η σιταλοπράμη αυξάνει τα επίπεδα της σωματοστατίνης στους εγκεφαλικούς πυρήνες που μελετήθηκαν μετά απο οξεία ή χρόναι χορήγηση. Δεν βρέθηκε επίδραση της χρόνιας χορήγησης σιταλοπράμης στον αριθμό ή την δεσμευτική ικανότητα των υποδοχέων σωματοστατίνης. Περεταίρω μελέτες διερεύνησης των διαφορετικών φαρμακολογικών χαρακτηριστικών και της έκφρασης των υποτύπων των υποδοχέων σωματοστατίνης (sstr1 - sstr5) μετά από αντικαταθλιπτική αγωγή μπορούν να δώσουν επιπλέον πληροφορίες στο θέμα της επίδρασης των επιπέδων σωματοστατίνης σε έναν ή περισσότερους υπότυπους των υποδοχέων σωματοστατίνης. Συμπερασματικά, τα παρόντα αποτελέσματα παρέχουν επιπλέον απόδειξη για τη νευροχημική αλληλεπίδραση μεταξύ της σωματοστατίνης και άλλων νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη. Επιλέον, τα αποτελέσματα μας παρέχουν νέες πληροφορίες σε οτι αφορά την επίδραση των αντικαταθληπτικών στα επίπεδα σωματοστατίνης. Η σαμασία των συγκεκριμένων αποτελεσμάτων στη θεραπευτική διαδικασία των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων χρειάζεται επιπλέον διερεύνηση.
(EL)
