Η μοριακή βάση του καρκίνου δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή, με εξαίρεση λίγων συγκεκριμένων περιπτώσεων. Η μετακίνηση και η επίλεκτη συσσώρευση των λεμφοκυττάρων αποτελούν θεμελιακά στοιχεία της απόκρισης του οργανισμού σε τραυματισμό, προσβολή ή μόλυνση. Ωστόσο, αυτές οι ίδιες θεμελιακές ιδιότητες του οργανισμού, είναι επίσης υπεύθυνες για την παθοφυσιολογία των φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών, όπως επίσης και για τα προβλήματα που εμφανίζονται στις μεταμοσχεύσεις. Έρευνες της τελευταίας δεκαετίας έδειξαν ότι ο έλεγχος στην πλειονότητα των περιπτώσεων κυτταρικής μετανάστευσης ανήκει στην οικογένεια των χημειoκινών. Οι χημειοκίνες και οι υποδοχείς τους παίζουν σημαντικό ρόλο στο AIDS, ενώ τα τελευταία χρόνια έχει αρχίσει να καταδεικνύεται η συμμετοχή τους και σε καρκινικές καταστάσεις. Η πρώτη αναφορά που περιέγραφε την παρουσία των λεμφοκυττάρων σε ανθρώπινους καρκίνους συμπέρανε ότι ο καρκίνος προήλθε από αυτά και αλλά κύτταρα συνδετικού ιστού στις περιοχές της φλεγμονής. Οι όγκοι από μόνοι τους προσελκύουν και εξάγουν λευκοκύτταρα, εκκρίνοντας χημειοτακτικούς παράγοντες όπως ο MCP-1. Σε ανθρώπινους ιστούς, η αντιστοιχία μεταξύ της συνεχούς διήθησης μακροφάγων όπως στον καρκίνο του μαστού και του βαθμού αγγείωσης, προτείνει τη συνεισφορά των λευκοκυττάρων στην αγγειογένεση όγκων και τελικά στην επιβίωση του όγκου. Ακόμα παραπέρα, η ισχυρή συσχέτιση των χημειοκινών με την κακοήθεια εκτείνεται πέρα από τον ρόλο της στρατολόγησης λευκών αιμοσφαιρίων. Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι η έκκριση χημειοκινών επηρεάζει την αγγειογένεση και την ανάπτυξη όγκων. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να ερευνηθεί ο ρόλος του συστήματος των χημειοκινών στον καρκίνο, μελετώντας τις συχνότητες πολυμορφισμών που σχετίζονται με τις χημειοκίνες. Επιλέχθηκαν οι πολυμορφισμοί CCR2-64I στο CCR2 γονίδιο, CCR5 Δ32 και CCR5 59029G-A στο γονίδιο CCR5, και CXCL12-3A στο γονίδιο CXCL12, οι οποίοι έχουν μελετηθεί σε βάθος σε σχέση με το AIDS. Εξετάστηκαν οι συχνότητες των γονότυπων για τους παραπάνω 4 πολυμορφισμούς, σε 442 καρκινικά δείγματα (264 μαστού, 68 ουροδόχου κύστης, 110 δέρματος), και σε 361 φυσιολογικά δείγματα. Παρατηρήθηκε μια σημαντική στατιστική διαφορά ανάμεσα στα δείγματα καρκίνου του μαστού και στα φυσιολογικά δείγματα όταν αυτά συγκρίθηκαν για τους πολυμορφισμούς CXCL12-3A και CCR2 64-I δείχνοντας έναν πιθανό ρόλο των γονιδίων CXCL12 και CCR2 στα αρχικά σταδία δημιουργίας καρκίνου του μαστού. Ενώ για τον πολυμορφισμό CCR5 Δ32 και CCR5 59029G-A δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική στατιστική διαφορά. Επίσης δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά ανάμεσα στα δείγματα καρκίνου δέρματος και ουροδόχου κύστης, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά δείγματα. Τελικά, τα αποτελέσματα μας δείχνουν μια σημαντική ανάμειξη του συστήματος των χημειοκινών στην δημιουργία καρκίνου του μαστού.
(EL)
The molecular biology of cancer is still far from being understood, with the exception of specific familial cases. Amplifications of oncogenes, and alterations in tumor suppressor and detoxification genes, by mutations or deletions appear especially important in the development of sporadic breast tumors. Tumor infiltrating lymphocytes and tumor associated macro-phages are thought to play a crucial role in tumor immune surveillance and, possibly development. The activation and recruitment of lymphocytes is regulated by chemotactic and pro-inflammatory chemokines. It has been suggested that melanoma cells evade immune surveillance through the induction of TIL cell death by SDF-1 alpha (CXCL12) and RANTES chemokines. The relevance of chemokines to malignancy extends beyond leukocyte recruitment. Animal models have shown that chemokine secretions by tumor cells can influence angiogenesis and tumor growth. Expression of angiogenic CXC chemokines by tumor cells in severe combined immunodeficient (SCID) syngenic mice has been shown to enhance tumor growth. However, the association of any kind of cancer with chemokine related genetic markers has not been examined to date. The aim of the present study was to investigate the involvement of the chemokine system in cancer by studying frequencies of chemokine related gene polymorphisms. We selected the polymorphisms: CCR2 64-I in CCR2 receptor gene, CCR5 Δ32 and CCR5 59029G-A in CCR5 receptor gene and CXCL12-3A in CXCL12 receptor gene, which are very well characterized and have a well established association with AIDS pathogenesis based on functional or statistical data. We determined the genotype frequencies of the above 4 polymorphisms in 442 cancer samples (264 breast, 68 bladder, 110 non-melanoma skin) and 361 control samples. Our data shows a statistically significant difference of the breast cancer group compared to the control group for CXCL12-3A, CCR2 64-I polymorphisms indicating that CXCL12-3A and CCR2 64-I played a possible role in the initial stages of breast cancer. No difference was identified between controls and breast cancer samples for the CCR5 Δ32 and the CCR5 59029G-A polymorphisms. In the bladder and skin cancer groups there was no statistical difference from the control group for any of the polymorphisms studied. Summarizing, our data indicates a significant involvement of the chemokine system in the development of breast cancer.
(EN)
