Εισαγωγή: Εδώ και πολλές δεκαετίες έχουν επισημανθεί από τη διεθνή επιστημονική κοινότητα σοβαρές ανησυχίες όσον αφορά την παρουσία πολυάριθμων φαρμακευτικών και τοξικών ουσιών στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ιδιαίτερη ανησυχία προκαλεί το γεγονός ότι πολλά από τα φάρμακα που καταναλώνουν οι θηλάζουσες μητέρες, κατά την χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, είναι πιθανό να μεταφέρονται σε σημαντικό ποσοστό στο μητρικό γάλα. Η μεταφορά των ξενοβιοτικών ουσιών στο μητρικό γάλα ενδεχομένως να προκαλεί βραχυπρόθεσμες ή/και μακροπρόθεσμες επιβλαβείς επιδράσεις στο νεογνό. Ταυτόχρονα, η διεθνής επιστημονική κοινότητα ανησυχεί, ολοένα και περισσότερο, λόγω της παρουσίας πολυάριθμων περιβαλλοντικών ρυπαντών στο μητρικό γάλα, δεδομένου ότι οι θηλάζουσες γυναίκες εκτίθενται, σε συστηματική βάση, σε τοξικές ουσίες μέσω του μολυσμένου αέρα και των τροφίμων, της επαφής τους με το έδαφος, καθώς και λόγω της χρήσης ποικίλων εμπορικών προϊόντων επιμολυσμένων με τοξικές ουσίες (π.χ. φυτοφάρμακα, πρόσθετα τροφίμων, καλλυντικά, κλπ). Στα πλαίσια αυτά, η κατανομή μιας ξενοβιοτικής ουσίας μεταξύ του πλάσματος της μητέρας και του μητρικού γάλακτος (αναλογία Μ/Ρ) αποτελεί κρίσιμη παράμετρος για την εκτίμηση του κινδύνου έκθεσης του νεογνού σε δυνητικά τοξικές ουσίες.Στόχος: Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στην εκτίμηση της μεταφοράς φαρμάκων και περιβαλλοντικών ρυπαντών στο ανθρώπινο μητρικό γάλα με την χρήση απλών φυσικοχημικών ιδιοτήτων.Υλικά – Μέθοδοι: Στην ομάδα εργασίας συμπεριλήφθηκαν 350 ξενοβιοτικές ουσίες για τις οποίες συλλέχθηκαν συστηματικά πληροφορίες σχετικά με την ικανότητά τους να μεταφέρονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (αναλογία Μ/Ρ). Με τη χρήση ευρέως γνωστών υπολογιστικών συστημάτων προσδιορίστηκαν οι φυσικοχημικές ιδιότητες τους, όπως ο συντελεστής λιποφιλίας (logP), ο συντελεστής λιποφιλίας (logD7.4), η ολική πολική επιφάνεια επαφής (TPSA), ο αριθμός θέσεων με ικανότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου ως δέκτης (HBA), ο αριθμός δεσμών με ικανότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου ως δότης (HBD), το ποσοστό θετικού (F+) και αρνητικού φορτίου (F-) σε pH 7.4, ο αριθμός περιστρεφόμενων δεσμών (RB), ο μοριακός όγκος (V) και το μοριακό βάρος (MW). Οι ξενοβιοτικές ουσίες της ομάδας εργασίας με τιμή M/P ≥ 1 θεωρείται ότι μεταφέρονται στο μητρικό γάλα σε σημαντικό βαθμό και χαρακτηρίστηκαν ως υψηλού κινδύνου ενώσεις, ενώ οι ουσίες με τιμή M/P < 1 χαρακτηρίστηκαν ως χαμηλού κινδύνου ενώσεις.Αποτελέσματα: Το 67% των ενώσεων της ομάδας εργασίας ταξινομήθηκαν ως χαμηλού κινδύνου και το υπόλοιπο 33% ως υψηλού κινδύνου όσον αφορά την μεταφορά τους στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Οι ενώσεις υψηλού κινδύνου παρουσίασαν, σε σημαντικό βαθμό, αυξημένη λιποφιλία, εκφρασμένη ως logP και logD7.4 σε σύγκριση με τις ενώσεις χαμηλού κινδύνου. Οι ενώσεις χαμηλού κινδύνου παρουσίασαν αυξημένη πολικότητα, με βάση τις ιδιότητες TPSA, HBA και HBD σε σύγκριση με τις ενώσεις υψηλού κινδύνου (p<0.001). Οι ενώσεις της ομάδας εργασίας με βασικές ιδιότητες διαπιστώθηκε ότι μεταφέρονται σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό στο μητρικό γάλα (p<0.001). Αντιθέτως, οι ενώσεις της ομάδας εργασίας με όξινες ιδιότητες διαπιστώθηκε ότι μεταφέρονται σε σημαντικά μικρότερο βαθμό στο μητρικό γάλα (p<0.001). Ο αριθμός των περιστρεφόμενων δεσμών και ο όγκος των ενώσεων της ομάδας εργασίας διαπιστώθηκε ότι είχαν σημαντικά αυξημένες τιμές όσον αφορά στις ενώσεις υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με τις ενώσεις χαμηλού κινδύνου (p<0.01).Συμπεράσματα: Ο υπολογισμός και η αξιολόγησης απλών φυσικοχημικών ιδιοτήτων που σχετίζονται με την πολικότητα, την λιποφιλία και τον βαθμό ιονισμού αποτελούν χρήσιμα και επαρκώς ευαίσθητα εργαλεία για την εκτίμηση της μεταφοράς των φαρμάκων και των περιβαλλοντικών ρυπαντών στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.Λέξεις – Κλειδιά: Μεταφορά στο μητρικό γάλα, φυσικοχημικές ιδιότητες, φάρμακα, περιβαλλοντικοί ρυπαντές
Introduction: For many decades serious concerns have been raised by the international scientific committee regarding the presence of drugs contaminants in human breast milk. Alarming enough most of the drugs consumed by breastfeeding women during medication can pass, at a low, intermediate or even at a high extent, into their milk, which may exert short- and/or long-term harmful effects on their infant. In the last few years, there has been additional serious concern with respect to the presence of environmental pollutants in human breast milk, since breastfeeding women are systematically exposed to toxic chemicals through contaminated air and food, contact with contaminated soil, as well as by the use of commercial products, which contain toxicants (e.g. pesticides, food additives, cosmetics and medications). In this aspect, milk/plasma concentration (M/P) ratio is considered as a crucial parameter, which has been proposed and used to determine the extent of transport of drugs and environmental pollutants into human breast milk.Aim: The present study is aimed to assess whether simple physicochemical properties could be used as effective filters for risk estimation of drugs and environmental pollutants transport into human breast milk.Materials and Methods: A large data set of about 344 structurally diverse drugs and environmental pollutants available in the literature, was compiled and explored in respect to well recognized physicochemical properties, including logarithm of partition coefficient (logP) and distribution coefficient at pH 7.4 (logD7.4), topological polar surface area (TPSA), the number of hydrogen bond acceptor (HA) and donor (HD) sites, negative and positive fraction at pH 7.4, the number of rotatable bonds (RB), molecular volume (V) and weight (MW). Physicochemical descriptors were calculated by widely recognized software packages. Drugs and environmental pollutants with M/P value of 1 or more were present in breast milk at higher levels than in mother’s plasma, being classified as high risk compounds, while those with M/P value less than 1 were classified as low risk compounds.Results: Among the whole data set, 67% of the compounds were classified as low risk and the remaining 33% as high risk with respect to their transport into human breast milk. High risk compounds were characterized, at a significant level, by increased lipophilicity, expressed by logP and logD7.4 compare to low risk ones (p<0.001). Enhanced polarity, expressed by TPSA, HA and HD, was significantly more frequently observed in low risk compared to high risk compounds (p<0.001). A significantly increased incidence of high risk compounds presented positive charge at pH 7.4 (p<0.001). Negative charge at pH 7.4 was significantly more frequently observed in the subgroup of low risk compounds (p<0.001). Enhanced flexibility and volume, expressed by RB and V, respectively, were significantly more frequently observed in high risk compared to low risk compounds (p<0.01), whereas molecular weight (MW) did not exert any significant influence in M/P ratio.Conclusions: Simple physicochemical properties related with lipophilicity, polarity and ionization proved to be adequate effective filters for risk estimation of drugs and environmental pollutants into human breast milk. Keywords: Breast milk transfer; physicochemical properties; drugs; environmental pollutants
University of the Aegena
