Depression is one of the most common mental disorders of our time, as it manifests in many forms such as major depressive disorder, dysthymia and bipolar disorder. Major depressive disorder affects a significant part of the population with frequencies ranging from 10% to 25% in females and from 5% to 12% in males. Several types of drugs have been developed as depression treatments such as the tricyclic antidepressants, MAOIs, SSRIs and SNRIs inhibitors that work through different mechanisms of action.
The most prescribed antidepressants are the SSRIs which act as selective serotonin reuptake inhibitors and agomelatine (Valdoxan) which acts at the MT1 and MT2 melatonin receptors, although the exact mechanism through which its antidepressive effects are realized is yet unknown. Servier has reported that the anti-depressant mechanism of agomelatine is related to the indirect regulation of dopamine levels. In order to investigate this, the present thesis was concerned with the synthesis of agomelatine derivatives containing fragments with proven antagonistic or partial agonist activity at dopaminergic D2 receptors. The preparation of these derivatives was based on a novel agomelatine synthesis that allows the attachment of structures / fragments exhibiting partial agonistic or antagonistic activity at D2 receptors.
(EL)
Η κατάθλιψη αποτελεί μια από τις πιο συχνές ψυχικές διαταραχές της εποχής μας καθώς εκδηλώνεται σε πολλές μορφές όπως μείζων καταθλιπτική διαταραχή, δυσθυμία και διπολική διαταραχή. Η μείζων καταθλιπτική διαταραχή προσβάλλει ένα μεγάλο ποσοστό του πληθυσμού με συχνότητα που κυμαίνεται από 10% έως 25% στις γυναίκες και από 5% έως 12% στους άντρες. Για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης έχουν αναπτυχθεί φάρμακα με διάφορους μηχανισμούς δράσης όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, οι αναστολείς ΜΑΟ και οι αναστολείς SSRI και SNRI. Τα πλέον συνταγογραφούμενα αντικαταθλιπτικά είναι τα SSRIs τα οποία δρουν ως εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και η αγομελατίνη (Valdoxan) η οποία όμως έχει διαφορετικό μηχανισμό δράσης και δεν δρα άμεσα στις βιογενείς μονοαμίνες-νευροδιαβιβαστές. Η αγομελατίνη αποτελεί το πρώτο αντικαταθλιπτικό που δρα στους μελατονινεργικούς υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 αν και ο ακριβής μηχανισμός που επιφέρει αντικαταθλιπτική δράση δεν είναι ακόμα γνωστός. Η Servier έχει αναφέρει ότι ο μηχανισμός αντικαταθλιπτικής δράσης της αγομελατίνης σχετίζεται με την έμμεση ρύθμιση των επιπέδων της ντοπαμίνης. Για το λόγο αυτό στη παρούσα διπλωματική εργασία σχεδιάστηκαν παράγωγα της αγομελατίνης που εμπεριέχουν τμήματα με αποδεδειγμένη είτε ανταγωνιστική είτε μερικώς αγωνιστική δράση στους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς D2. Η παρασκευή των παραγώγων αυτών στηρίχθηκε σε μια νέα σύνθεση της αγομελατίνης που επιτρέπει την προσάρτηση δομών/τμημάτων που επιδεικνύουν μερικώς αγωνιστική ή ανταγωνιστική δράση στους D2 υποδοχείς.
(EL)
University of Patras
