Τα κινναμικά οξέα και τα 4-υδροξυ-υποκατεστημένα παράγωγά τους είναι πολυδύναμα μόρια που αλληλεπιδρούν με μια μεγάλη ποικιλία βιολογικών στόχων. Εντοπίζονται σε υψηλές συγκεντρώσεις σε πληθώρα φυσικών πηγών και εμφανίζουν πολλαπλές βιολογικές δράσεις, όπως αντικαρκινικές, αντιμικροβιακές και αντιφλεγμονώδεις.
Στην παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία συντέθηκε μια βιβλιοθήκη αναλόγων και παραγώγων 4-υδροξυκινναμικών οξέων, προκειμένου να αξιολογηθούν τόσο ως πιθανοί αναστολείς της τυροσινάσης, (ενζύμου που συμμετέχει στο μονοπάτι βιοσύνθεσης της μελανίνης), όσο και για την αντιφλεγμονώδη δράση τους, έναντι της οστεοαρθρίτιδας. Τα παραπάνω μόρια σχεδιάστηκαν κατάλληλα, ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τα δομικά χαρακτηριστικά που συμβάλλουν στην βελτίωση των ιδιοτήτων τους, μετά από μελέτες συσχετισμού δομής-βιολογικής δράσης.
Για το λόγο αυτό η βιβλιοθήκη περιλαμβάνει περίπου 60 ενώσεις προς αξιολόγηση: αμίδια και εστέρες του καφφεϊκού, του κουμαρικού, του φερουλικού, του σιναπικού, κ.α. Επιλέχθηκαν στοχευμένα αμίνες που φέρουν το πιπεραζινο- ή/και το αιθυλενοδιaμινο- μοτίβο και βενζυλικές αλκοόλες ποικίλως υποκατεστημένες. Τέλος μελετήθηκαν οι συνθήκες των αντιδράσεων σύζευξης και χρησιμοποιήθηκαν οι κατάλληλες προστατευτικές ομάδες για όλα τα υποστρώματα, ώστε να μεγιστοποιηθούν οι αποδόσεις, αλλά και να ληφθούν καθαρότερα μίγματα κατά την απομόνωση των προϊόντων, γεγονός που διευκολύνει τον περαιτέρω χρωματογραφικό τους καθαρισμό.
Cinnamic acids and their 4-hydroxy-substituted derivatives are multivalent molecules which interact with a wide variety of biological targets. They can be isolated at high concentrations from a plethora of natural sources and they exhibit multiple biological activity, such as anticancer, antimicrobial and anti-inflammatory.
In this Master thesis, a library of analogues and derivatives of 4-hydroxycinnamic acids was synthesized, in order to be evaluated for their potential inhibitory activity against tyrosinase (an enzyme involved in the melanin biosynthesis pathway) and as anti-inflammatory agents against osteoarthritis. These molecules were properly designed for Structure-Activity Relationship Studies (SARS) in order to provide safe conclusions about the structural elements that contribute to the improvement of their biological activity.
The library includes approximately 60 derivatives, such as amides and esters of 4-hydroxycinnamic acids, such as caffeic, coumaric, ferulic and sinapic acids and similar acids. Taking into consideration other studies regarding suitable pharmacophores with an amino or hydroxy function, we decided to use as counterparts, amines bearing the piperazine and/ or the ethylene diamine motif and substituted benzyl alcohols. For the assembly of the final products, all the reaction conditions were studied and improved. Moreover, all the counterparts were properly protected in order to maximize the reaction yields and receive products easier to separate by chromatographic techniques. All intermediates and final products were characterized using spectroscopic methods (NMR, ESI-MS).
