Οι κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs) αποτελούν μία οικογένεια
κινασών σερίνης/θρεονίνης, η δραστικότητά των οποίων εξαρτάται από την
πρόσδεσή τους σε ρυθμιστικές υπομονάδες (κυκλίνες). Οι CDKs
διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην ομαλή αλληλοδιαδοχή των σταδίων
του κυτταρικού κύκλου οδηγώντας σε φυσιολογικό κυτταρικό
πολλαπλασιασμό. Ωστόσο, απορρύθμιση της δράσης τους παρατηρείται σε
πολλούς καρκινικούς όγκους με συνέπεια να αποτελούν ελκυστικό στόχο
για την καταπολέμηση του καρκίνου. Πληθώρα παραγόντων με
ανασταλτική δράση έναντι των CDKs έχουν συντεθεί και μερικοί από
αυτούς βρίσκονται σε προχωρημένες φάσεις κλινικών δοκιμών. Επιπλέον
πρόσφατα πειράματα γενετικής κατέδειξαν την CDK1 ως επαρκή (σε έλειψη
των άλλων CDKs) και πιθανά αναγκαία για την ολοκλήρωση του
κυτταρικού κύκλου.
Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης σχεδιάσθηκε και συντέθηκε μια
σειρά υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων, σε μία προσπάθεια
βελτίωσης των ιδιοτήτων και μελέτης των σχέσων χημικής δομής–
βιολογικής δραστικότητας του 2-(αιθοξυκαρβονυλο)-9-χλωρο-
πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίου , το οποίο πρόσφατα αποδείχθηκε αναστολέας
της CDK1. Συγκεκριμένα συντέθηκαν 3-ακυλαμιδο-, 3-
αλκυλσουλφοναμιδο- και 3-αμινο-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3-
a]καρβαζόλια, καθώς και Ν-αλκυλ-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3-
a]καρβαζολο-2-καρβοξαμίδια. Η σύνθεση των τελικών αυτών προϊόντων
στηρίχτηκε στη σύνθεση ενδιαμέσων κατάλληλα υποκατεστημένων 7-κετο-
4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολίων, και στην ινδολοποίηση αυτών κατά Fischer με
την ο-χλωρο-φαινυλυδραζίνη.
Μελετήθηκε η επίδραση των 3-ακυλαμιδο-υποκατεστημένων
παραγώγων στη δραστικότητα του συμπλόκου CDK1/κυκλίνη Β. Όλα τα
παράγωγα προκάλεσαν σε συγκέντρωση 100 μΜ αναστολή της
δραστικότητας της CDK1 σε ποσοστό από 35 έως 75%. Δραστικότερη
εμφανίστηκε η ένωση 1a3.
Cyclin dependent kinases (CDKs) are a subgroup of serine/threonine
kinases, whose activity depends upon binding to regulatory subunits
(cyclins). CDKs have a crucial role in cell cycle progression and
proliferation. Deregulation of their activity is a common feature in human
tumors; hence, CDKs represent attractive targets for cancer therapy. A
plethora of CDK inhibitors have been synthesized and some of them are
already in late phases of clinical trials. Furthermore, recent genetic studies
have indicated that CDK1 is sufficient (when in absence of other CDKs)
and probably essential to drive the cell cycle.
Attempting to improve the structural characteristics and study the
structure–activity relationships of 9-chloro-2-(ethoxycarbonyl)-
pyrrolo[2,3-a]carbazole, which has been proved as a CDK1 inhibitor, this
study focused on the design and synthesis of several substituted
pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives. Particularly, 3-acylamido-, 3-
alkylsulfonamido- and 3-amino-substituted pyrrolo[2,3-a]carbazoles and
N-alkyl-substituted pyrrolo[2,3-a]carbazolo-2-carboxamides comprised
synthetic targets of the study. The synthesis of the final products was
based on the synthesis of appropriately substituted 7-keto-4,5,6,7-
tetrahydroindole intermediates which served as building blocks in Fischer
indolization reactions with the o-chloro-phenylhydrazine.
The effect of the 3-akylamido- substituted derivatives on the
CDK1/cyclin B activity was studied. All derivatives proved to inhibit CDK1
activity, in a range of 35 to 75%. Derivative 1a3 proved the most potent
inhibitor of CDK1.
