Glioblastoma is the most common malignant brain tumor, with an average survival duration of 14 to 16 months after diagnosis, despite existing treatments. Temozolomide (TMZ) is the first-line drug for glioblastoma and is a lipophilic prodrug of imidazotetrazine, capable of crossing the blood-brain barrier and is administered orally. However, despite its widespread use, TMZ does not achieve the desired effectiveness, and resistance develops after several months, leading to disease recurrence. Moreover, its therapeutic potential is limited by toxicity, as TMZ modifies the DNA of healthy cells as well, alongside cancerous ones. Combination therapy using anticancer agents with diverse mechanism of action and molecular targets is a promising solution to overcome resistance and improve the effectiveness and selectivity of TMZ. Recent studies have revealed a series of other therapeutic agents that appear to enhance TMZ's action and effectively target glioma cells. Notable examples include natural compounds such as Thymoquinone (TQ), Dehydroabietylamine (DHAA), Betulinic acid (BA), Ursolic acid (UA), and Artesunate (AS), as well as non-anticancer drugs like Amlexanox (AMLX). A modern strategy for addressing multifactorial diseases such as cancer involves the so-called molecular hybridization and the synthesis of hybrid compounds which integrate two or more pharmacophores into a single molecular entity, targeting different therapeutic objectives. This strategy offers significant advantages, including a reduced risk of developing drug resistance, minimized side effects from drug-drug interactions, an enhanced pharmacological profile, and improved patient compliance. In this thesis, we describe the synthesis of a series of hybrid molecules that combine TMZ with the afore-mentioned natural products (TQ, DHHA, BA, UA, AS) and the antibacterial AMLX. Our aim is to investigate the role of the functional group used for the covalent bonding (amide or ester), assess the influence of linker length between the two pharmacophores, and confirm the enhanced efficacy and pharmacological profile of the hybrids compared to the simple co-administration of their precursor compounds. The library of hybrids is currently under biological evaluation against glioma cells and the results will provide safer conclusions about their effectiveness and will elucidate their structure-activity relationships.
Το γλοιοβλάστωμα αποτελεί τον πιο συνήθη κακοήθη όγκο στον εγκέφαλο και η μέση διάρκεια επιβίωσης μετά τη διάγνωση είναι 14 - 16 μήνες, παρά τις θεραπείες που ήδη εφαρμόζονται. Η Τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) είναι το φάρμακο πρώτης αντιμετώπισης του γλοιοβλαστώματος και αποτελεί ένα λιπόφιλο προφάρμακο ιμιδαζοτετραζίνης, με την ικανότητα να διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και χορηγείται από του στόματος. Παρά την ευρεία χρήση της όμως η ΤΜΖ δεν έχει την επιθυμητή αποτελεσματικότητα και μετά από διάστημα μερικών μηνών εμφανίζεται ανθεκτικότητα και έχουμε υποτροπιασμό της ασθένειας. Μάλιστα οι θεραπευτικές της δράσεις περιορίζονται και από την τοξικότητα της, δεδομένου ότι η ΤΜΖ τροποποιεί το DNA και άλλων κυττάρων. Η συνδυαστική θεραπεία με αντικαρκινικούς παράγοντες με διαφορετικό μηχανισμό δράσης και στόχους είναι η πιο ενθαρρυντική λύση για να ξεπεραστεί η ανθεκτικότητα και να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα και η εκλεκτικότητα του φαρμάκου. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί μια σειρά από άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, που φαίνεται να βελτιώνουν τη δράση της ΤΜΖ και να στοχεύουν πιο αποτελεσματικά τα κύτταρα γλοιώματος. Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι φυσικά παράγωγα, όπως η Θυμοκινόνη (TQ), η Δεϋδροαβιετυλαμίνη (DHAA), το Βετουλινικό οξύ (BA) , το Ουρσολικό οξύ (UA) και Αρτεσουνάτη (AS), αλλά και μη αντικαρκινικά φάρμακα όπως το Amlexanox (AMLX). Μια σύγχρονη στρατηγική αντιμετώπισης πολυπαραγοντικών ασθενειών, όπως ο καρκίνος είναι με την χρήση υβριδικών ενώσεων, οι οποίες περιλαμβάνουν σε μία μοριακή οντότητα περισσότερες από μία φαρμακοφόρες ομάδες, που επιδρούν σε διαφορετικούς θεραπευτικούς στόχους. Τα υβρίδια έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα, καθώς εμφανίζουν μικρότερη πιθανότητα ανάπτυξης αντίστασης στη θεραπεία, μειώνονται οι παρενέργειες από τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, βελτιωμένο φαρμακολογικό προφίλ και γίνεται πιο εύκολη η συμμόρφωση του ασθενούς. Με βάση τα παραπάνω στη συγκεκριμένη μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία συντέθηκε μια σειρά τέτοιων μορίων, με βασικό πυρήνα την ΤΜΖ και συνδυασμό με τους θεραπευτικούς παράγοντες που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αυτά σχεδιάστηκαν κατάλληλα, ώστε να μελετηθεί η πιθανή σημασία του τρόπου σύνδεσης των δύο φαρμακοφόρων (αμίδια ή εστέρες), η επίδραση της απόστασης μεταξύ τους (μήκος συνδέτη) και να πιστοποιηθεί η πιθανή βελτιωμένη δράση και φαρμακολογικό προφίλ των υβριδίων, σε σχέση με την απλή συγχορήγηση των πρόδρομων ενώσεων. Μετά από την βιολογική αποτίμηση της βιβλιοθήκης, που είναι σε ήδη εξέλιξη, θα εξαχθούν πιο ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των υβριδίων έναντι κυττάρων γλοιοβλαστώματος, καθώς και της σχέσης δομής-βιολογικής δράσης.
University of Patras
