Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτέλεσε η σύνθεση βιοδραστικών κουμαρινικών αναλόγων που περιέχουν φαινυλο- και αλκυλο-υποκαταστάτες στις θέσεις 3- και 4- του λακτονικού δακτυλίου. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε μια νέα μέθοδος σύνθεσης προϊόντων αναλόγων των 3-φαινυλο-χρωμεν-2-ονών, η οποία περιλαμβάνει αντιδράσεις μεταξύ κατάλληλα υποκατεστημένων 2-υδροξυ-ακετοφαινονών και 2-υδροξυβενζαλδεϋδών με ιμιδαζολίδια καρβοξυλικών οξέων, σχηματισμό των ενδιάμεσων εστέρων, οι οποίοι στη συνέχεια στις συνθήκες της αντίδρασης, υφίστανται ενδομοριακή αντίδραση συμπύκνωσης προς τις τελικές ενώσεις.
Σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν στη συνέχεια, ανάλογα των 5- και 7-υδροξυ-2H-χρωμεν-2-ονών, μέσω αντιδράσεων συμπύκνωσης της 2,4-διυδροξυ-ακετοφαινόνης ή της 2,6-διυδροξυ-ακετοφαινόνης με χλωρίδια φαινυλοξικών οξέων σε βασικό περιβάλλον.
Στα πλαίσια βελτιστοποίησης των αποδόσεων σύνθεσης των υδρόξυ κουμαρινικών αναλόγων, η σύνθεση μέρους των παραγώγων πραγματοποιήθηκε επιπλέον μέσω μιας τροποποιημένης αντίδρασης Perkin η οποία περιελάμβανε τη σύνθεση ακετυλιωμένων κουμαρινών. Η σύνθεση πραγματοποιήθηκε παρουσία τριαιθυλαμίνης και οξικού ανυδρίτη και πλεονεκτεί σημαντικά καθώς τα προϊόντα ελήφθησαν σε σημαντικά ικανοποιητικότερες αποδόσεις. Τα τελικά προϊόντα των υδροξυ-κουμαρινών, ελήφθησαν ύστερα από αντίδραση απακετυλίωσης των αρχικών μορίων παρουσία υδραζίνης με πολύ ικανοποιητικές αποδόσεις.
Εν συνεχεία, πραγματοποιήθηκε απομεθυλίωση των μεθυλιωμένων κουμαρινών έπειτα από χρήση διαλύματος τριβρωµιούχου βορίου με αποτέλεσμα τη σύνθεση νέων υδροξυλιωμένων παράγωγων. Κατόπιν, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέες πρενυλιωμένες κουμαρίνες σύμφωνα με τη γενική αντίδραση αλκυλίωσης των υδροξυ-ομάδων του δακτυλίου της θέσης 3- των κουμαρινών με μία πρενυλο-ομάδα (3,3-διμεθυλαλλυλο-βρωμίδιο) παρουσία ανθρακικού καλίου.
Η επόμενη προσέγγιση δομικής τροποποίησης των κουμαρινών επικεντρώθηκε σε αντιδράσεις οξείδωσης οργανικών αλογονιδίων προς τις αντίστοιχες καρβονυλικές ενώσεις (αλδεΰδες).
Κατέστη επομένως απαραίτητος ο σχεδιασμός αντιδράσεων βρωμίωσης του μεθυλίου της θέσης 4- του βενζοπυρανικού δακτυλίου, με αποτέλεσμα τη σύνθεση των τελικών 3-αρυλο-4-βρωμομεθυλο κουμαρινών μέσω μηχανισμού ελευθέρων ριζών με εκκινητή την ένωση αζω-δις-ισοβουτυρονιτριλίο (azobis-isobutyronitrile, ΑΙΒΝ). Οι τελικές καρβονυλικές ενώσεις, παρήχθησαν ύστερα από αντίδραση οξείδωσης (Kornblum) και αλκυλίωσης των αρχικών αλογονοπαραγώγων προς τα τελικά παράγωγα με φορμυλο-ομάδα.
Εν συνεχεία, σχεδιάστηκαν αντιδράσεις αντικατάστασης του καρβονυλικού οξυγόνου της θέσης 2- του βενζοπυρανικού δακτυλίου από άτομα θείου, με χρήση του αντιδραστηρίου Lawesson (LR). Επιπλέον σχεδιάστηκαν ανάλογα υδραζονών με σκοπό τη διερεύνηση της παρουσίας του αζομεθινικού δεσμού στην ίδια θέση, παρουσία φαινυλυδραζίνης.
Η ευρεία βιολογική δράση των κινολινικων παραγώγων ως βιοϊσοστερή ανάλογα των κουμαρινών, μας οδήγησε στο σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων 3-αρυλο-4-μεθυλο κινολινικών αναλόγων με σκοπό τη μελέτη του ρόλου του αμιδικού αζώτου στη βιολογική δράση των νέων παραγώγων. Η πορεία συνθέσεως τους πραγματοποιήθηκε αρχικά μέσω ενεργοποίησης του κατάλληλου φαινυλοξικού οξέος μέσω θειονυλοχλωριδίου (SOCl2). Ακολούθησε πυρηνόφιλη υποκατάσταση με πυρηνόφιλο τη 2-αμινο-ακετοφαινόνη παρουσία τριαιθυλαμίνης προς το ενδιάμεσο Ν-(2-ακετυλοφαινυλο)-2-φαινυλο-ακεταμίδιο, το οποίο κυκλοποείται στη συνέχεια σε αλκαλικό περιβάλλον προς τις 3-αρυλο-4-μεθυλο κινολινόνες.
Εν κατακλείδει, εξετάστηκε η σύνθεση 6-αρυλο-κουμαρινικών παραγώγων μέσω αντίδρασης σύζευξης Suzuki, μεταξύ ορισμένων νέων βρωμο-χρωμενονών και βορονικών οξέων, παρουσία περίσσειας ποσότητας βάσης ανθρακικού καισίου και καταλύτη παλλαδίου τετράκις τριφαινυλοφωσφίνη. Μεταξύ των συνθετικών εφαρμογών των συζεύξεων Suzuki, επιλέξαμε να εφαρμόσουμε επιπλέον, εφαρμογές μικροκυματικής θέρμανσης για τη σύνθεση των επιθυμητών κουμαρινικών αναλόγων. Τα νέα προϊόντα, απομονώθηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις με χρήση καταλύτη παλλαδίου τετράκις τριφαινυλοφωσφίνης και ανθρακικού νατρίου.
Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διατριβής, ήταν ο προσδιορισμός της αντιοξειδωτικής και της αντιφλεγμονώδους δράσης των νέων παραγώγων που συντέθηκαν. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων οδήγησε σε συμπεράσματα για τη σχέση δομής και βιολογικής δράσης των νέων μορίων και στην ανάπτυξη νέων αναλόγων με βελτιωμένα χαρακτηριστικά.
Η ταυτοποίηση και ο χαρακτηρισμός της δομής όλων των νέων παραγώγων που συντέθηκαν κατά την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής, πραγματοποιήθηκε με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου και άνθρακα NMR (1H NMR και 13C NMR) και φασματοσκοπία μάζας (HRMS).
Επιπλέον, με σκοπό τη λήψη περαιτέρω σημαντικών πληροφοριών τόσο για τη διάταξη των ατόμων στα νέα κουμαρινικά παράγωγα που συντέθηκαν, όσο και για τις πιθανές διαμοριακές αλληλεπιδράσεις που εντοπίζονται στο κρυσταλλικό πλέγμα των μορίων, πραγματοποιήθηκε κρυσταλλογραφική ανάλυση δύο επιλεγμένων κουμαρινικών αναλόγων μέσω περίθλασης ακτίνων Χ (Χ-Ray Diffraction XRD).Ταυτόχρονα, μελετήθηκαν ως προς την φωτοευαισθησία τους με χρήση της βολταμετρίας ως φωτοηλεκτροχημική τεχνική. Διαπιστώθηκε, ότι τα επιλεγμένα κουμαρινικά παράγωγα παρουσίασαν όλως διαφορετική φωτοηλεκτροχημική συμπεριφορά μεταξύ τους, η οποία αποδίδεται στη θέση του υποκαταστάτη του αρωματικού δακτυλίου της θέσης 3- του κουμαρινικού δακτυλίου.
(EL)
National Technical University of Athens
