Αιμόσταση-νέες ρυθμιστικές πρωτείνες-πρωτείνη Ζ

Σταμούλης Κωνσταντίνος (EL)

Το γεγονός ότι η θρομβοεμβολική νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στις ανεπτυγμένες χώρες έχει οδηγήσει την επιστημονική κοινότητα στη συνεχή αναζήτηση οποιασδήποτε αιτίας μπορεί να παρεμβαίνει στον αιμοστατικό μηχανισμό ιδιαίτερα στην ρύθμιση του μηχανισμού της πήξης προκειμένου να εντοπίσει νέους προθρομβωτικούς παράγοντες. Πρόσφατες μελέτες ανακάλυψαν το σύστημα της πρωτεΐνης Ζ/ZPI. In vitro μελέτες υποστηρίζουν τον σημαντικό ρόλο του συστήματος PZ/ZPI στη ρύθμιση του αιμοστατικού μηχανισμού, υποδηλώνοντας ισχυρή αντιπηκτική δράση, ρυθμίζοντας κατά παράδοξο τρόπο τόσο τη δράση του συστήματος της δεκάσης όσο και αυτή της προθρομβινάσης. Πραγματικά η ZPI αναστέλλει τους ενεργοποιημένους παράγοντες FXa, FXIa και FIXa μέσω διαφορετικών οδών, που δεν ακολουθούν απαραίτητα τις τυπικές αλληλεπιδράσεις των πρωτεασών της σερπίνης. Επιπλέον δεν έχει αποκλειστεί η ανεξάρτητη και αυτόνομη δράση της πρωτεΐνης Z, ενώ μελέτες σε ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι ανεπάρκειες της σερπίνης ή του συμπαράγοντα της μπορεί να έχουν προθρωμβωτική δράση. Μελέτες αναφορικά με τον ρόλο της πρωτεΐνης Ζ στην πρόκληση θρομβωτικών επιπλοκών είναι αντικρουόμενες. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι μελέτες των Vasse et al και των Heeb et al. συσχετίζουν τα χαμηλά επίπεδα της πρωτεΐνης Ζ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ενώ αντίθετα μελέτες των Kobelt και συνεργατών συσχετίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών με υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης Ζ. Σε αντίθεση και με τους δύο ερευνητές έρχονται οι μελέτες των Lopaciuk και McQuillan οι οποίοι δεν βρίσκουν καμιά συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της πρωτεΐνης Ζ και του κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών. Σε αυτό που συμφωνούν όλοι οι ερευνητές είναι στο γεγονός ότι ο παθοφυσιολογικός ρόλος του συστήματος PZ/ZPI στους ανθρώπους δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Δύο μεταλλάξεις του γονιδίου της ZPI έχουν ενοχοποιηθεί για την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης, όμως αυτό δεν επιβεβαιώνεται από άλλες μελέτες. Παρόμοια δεν έχει επιβεβαιωθεί πλήρως η συσχέτιση της έλλειψης PZ με την εμφάνιση θρόμβωσης, όμως υπάρχουν ενδείξεις ότι η συσχέτιση της με άλλους παράγοντες θρομβοφιλίας ενδεχομένως αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης . Συγκρινόμενη με άλλα αντιπηκτικά συστήματα ο ρόλος του συμπλέγματος PZ/ZPI φαίνεται να προσομοιάζει με αυτόν του συμπαράγοντα II της ηπαρίνης και λιγότερο με αυτόν της αντιθρομβίνης. Η δική μας προσπάθεια μάλλον θα μπορούσαμε να πούμε ότι έρχεται να υποστηρίξει την πλευρά των ερευνητών που συσχετίζουν την εμφάνιση θρομβωτικών επιπλοκών με αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης Ζ. Με δεδομένα τα αντικρουόμενα αποτελέσματα της διεθνούς βιβλιογραφίας αναφορικά με τον ακριβή ρόλο και τη συμμετοχή του συμπλέγματος PZ/ZPI στο φαινόμενο της θρόμβωσης πιθανή επέκταση της έρευνας στην κατεύθυνση μελέτης ενδεχομένων μεταλλάξεων ή/και πολυμορφισμών του συμπλέγματος PZ/ZPI να μπορούσε να δώσει μία αξιόπιστη ερμηνεία των ευρημάτων. Πάντως είναι σίγουρο ότι θα χρειαστούν νέες και μεγαλύτερες μελέτες προκειμένου να αποδειχθεί ο ακριβής ρόλος του συμπλέγματος PZ/ZPI καθώς και η πιθανή συμμετοχή του στην εμφάνιση θρομβωτικών επιπλοκών. (EL)

A new anticoagulant system involving a serpin has been recently characterized. The protein Z/Z-dependent protease inhibitor (PZ/ZPI) system inhibits activated factors X, XI and IX by different mechanisms. By homology with other anticoagulant systems (antithrombin or the protein C/protein S), deficiency of the serpin (ZPI) or its cofactor (PZ) might imbalance the haemostatic system with thrombotic consequences. Evidence supports the in vivo anticoagulant role of this complex and the thrombotic consequences of its deficiency. Non-sense variations of the ZPI (W303X and R67X) have been associated with increased risk of venous thrombosis. Moreover, PZ deficient mice carrying the FV Leiden have a thrombotic phenotype. Finally, some reports suggest that PZ deficiency might increase the risk of thrombosis. However, other studies question the thrombotic relevance of both ZPI and PZ deficiencies and there is still insufficient evidence with regard to protein Z levels and thrombotic events Although protein Z was characterized already in the 1980s, its role in normal and pathologic coagulation is still somewhat controversial. This system could play a redundant role in haemostasis that explains the conflicting results on its thrombotic potential, which might be exacerbated in combination with other prothrombotic factors. (EN)

born_digital_thesis

Διδακτορική Διατριβή (EL)

Doctoral Dissertation (EN)

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Πέργαμος

Διδακτορική Διατριβή

Ελληνική γλώσσα

2013

uoadl:1305592

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/uoadl:1305592