Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης χορηγούμενης με τη μορφή της
μεθανοσουλφονικής κολιστίνης (CMS) για gram αρνητικές λοιμώξεις σε βαρέως
πάσχοντες ασθενείς. Η διείσδυση της κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ)
μελετήθηκε σε πέντε βαρέως πάσχοντες ενήλικες ασθενείς λαμβάνοντες
μεθανοσουλφονική κολιστίνη για λοιμώξεις από ανθεκτικούς gram-αρνητικούς
βάκιλλους. Τα κλάσματα των συγκεντρώσεων κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο
υγρό/συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό των ασθενών της μελέτης κυμάνθηκαν από
0,051 έως 0,057. Το χαμηλό αυτό ποσοστό διείσδυσης της κολιστίνης (5%)
υποδηλώνει ανεπαρκείς βακτηριδιακές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στη συνέχεια, η διείσδυση της κολιστίνης στο ΕΝΥ
μελετήθηκε σε δώδεκα ασθενείς μετά από ενδοφλέβια (ομάδες 1 και 2) ή ενδοφλέβια
σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS (ομάδα 3) και βρέθηκε ότι τα μέσα
κλάσματα εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς ορό ήταν αυξημένα μετά από ενδοφλέβια
χορήγηση στους ασθενείς με κοιλιίτιδα (ομάδα 1) σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς
κοιλιίτιδα (ομάδα ελέγχου), 0,1 και 0,06, αντίστοιχα, και ιδιαίτερα αυξημένα
στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS
(ομάδα 3), εύρος 0,35-0,40.
Η διείσδυση της κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό μελετήθηκε σε δύο
βαρέως πάσχοντες ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό που έλαβαν CMS για τη σήψη. Οι
συγκεντρώσεις κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό υπερέβησαν πολλές φορές
τις συγκεντρώσεις στον ορό, γεγονός που υποδηλώνει συσσώρευση του φαρμάκου. Τα
κλάσματα (συγκέντρωση κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό/συγκέντρωση
κολιστίνης στον ορό) των δύο ασθενών της μελέτης ήταν 1,70 και 7,42. Η
μεγαλύτερη διείσδυση του φαρμάκου στον δεύτερο ασθενή αποδόθηκε με επιφύλαξη
στην ύπαρξη ενεργής βακτηριακής λοίμωξης (πνευμονία).
Σε άλλη μελέτη σε ασθενείς με πνευμονία εξ’ αναπνευστήρα η χορήγηση
εισπνεόμενης CMS σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χορήγηση (δύο ασθενείς), προκάλεσε
αύξηση των μέσων μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό από
2,23±0,35 και 1,08±0,18μg/ml σε 2,67±0,1 μg/ml και 1.51±0,11 μg/ml μετά από
μόνο ενδοφλέβια χορήγηση (τέσσερις ασθενείς). Σε ασθενή με εισπνεόμενη μόνο
χορήγηση με παλαιού τύπου αναπνευστήρα τα επίπεδα που βρέθηκαν ήταν χαμηλά
(0,51 - 0,63μg/ml). Σε ασθενείς με τραχειοβρογχίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε
μόνο εισπνεόμενη CMS (πέντε ασθενείς) με τη χρήση νέου τύπου αναπνευστήρα
επιτεύχθηκαν πιο υψηλές μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις στον ορό,
δηλ. 1,57±0,29 μg/ml και 0,40±0,15 μg/ml, αντίστοιχα και όλοι οι ασθενείς
έδειξαν κλινική βελτίωση. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης ήταν χαμηλές μετά από την
εισπνεόμενη χορήγηση CMS πράγμα που υποδηλώνει ότι η κολιστίνη μπορεί να είναι
ασφαλής με λιγότερη συστηματική τοξικότητα.
Μελετήθηκαν εξήντα ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, εκ των οποίων οι δεκαοκτώ
είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS
κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η έλλειψη τροποποίησης δόσης της CMS
σύμφωνα με σύγχρονες συστάσεις δεν είχε σημαντική επίδραση στις μέγιστες (μέση
τιμή ± SD) ( 2,94 ± 1,18 vs 3,56±1,14, p=0,1), (3,07±1,21 vs 3,71±0,96, p=0,2)
και ελάχιστες συγκεντρώσεις (1,02±0,39 vs 1,07±0,43, p=0,7), (1,03±0,39 vs
1,09±0,45, p=0,7) κολιστίνης στον ορό συγκριτικά με τις συγκεντρώσεις που
επετεύχθησαν στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Σε τρεις βαρέως πάσχοντες ασθενείς με επιβαρυμένη αλλά σταθερή νεφρική
λειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS, δεν επετεύχθησαν μέσες
συγκεντρώσεις στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση που να αντιστοιχούν με
τιμές του εμβαδού κάτω από τη καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε σταθεροποιημένη
κατάσταση AUC24 >60 mg.h/L και φαρμακοδυναμικό στόχο AUC24 προς MIC > 60
mg.h/L παρά το γεγονός ότι η καθημερινά χορηγούμενη δόση CMS ήταν στους 3 από
τους 5 ασθενείς μεγαλύτερη από την προτεινόμενη.
Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης σε τρεις ασθενείς σε κρίσιμη
κατάσταση που αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβια CMS για Gram αρνητική σήψη και
βρίσκονταν σε συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιαδιήθηση (CVVHDF) για οξεία νεφρική
ανεπάρκεια. Η εξωσωματική κάθαρση (43 έως 59% της συνολικής κάθαρσης
κολιστίνης) απέφερε την ουσιαστική απομάκρυνση της. Μόνο ένα κλάσμα της
εξωσωματικής κάθαρσης της κολιστίνης μπορούσε να αποδοθεί στην κάθαρση από το
φίλτρο. Παρά τη σημαντική εξωσωματική κάθαρση της κολιστίνης, οι τιμές της
συνολικής κάθαρσης της κολιστίνης που βρέθηκαν στους τρείς ασθενείς ήταν
σημαντικά μειωμένες σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Φαίνεται λοιπόν ότι, αν και υψηλότερες δόσεις CMS μπορεί να ήταν κατάλληλες στη
μελέτη μας, μπορεί να υπάρχει ακόμη ανάγκη για μείωση της δόσης της
μεθανοσουλφονικής κολιστίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με οξεία νεφρική
ανεπάρκεια και υπό CVVHDF.
(EL)
We studied the pharmacokinetics of colistin in critically ill patients treated
with colistimethate sodium (CMS) for gram negative infections.
Colistin penetration into the cerebrospinal fluid (CSF) was studied in five
critically ill adult patients receiving colistin methanesulfonate for
infections by multiresistant gram-negative bacilli. CSF-to-serum ratios at all
sampling times ranged between 0.051 and 0.057. The low level (5%) of
penetration suggests inadequate bactericidal colistin concentrations in the
CSF.
Thereafter, colistin penetration into the cerebrospinal fluid was studied in
twelve patients separated into groups with or without CNS infection treated
with intravenous (control group and group 1) or combined intravenous (i.v.) and
intraventricular administration of CMS (group 2) and the mean CSF-to-serum
colistin concentration ratios were found to be increased in patients with
ventriculitis (group 1) compared with those without ventriculitis (control
group), 0.1 and 0.06, respectively and particularly increased in patients
treated with iv plus intraventricular CMS (0.35-0.40).
Colistin penetration into alveolar lining fluid (ALF) was studied in two
mechanically ventilated multitrauma patients treated with CMS for sepsis. The
ALF/ serum colistin concentration ratios of the patients were 1.70 and 7.42.
The much higher drug penetration in patient 2 was considered to be probably due
to the presence of an active bacterial infection (pneumonia).
In another study on two patients with pneumonia the administration of combined
i.v. and nebulized CMS resulted in increased mean peak and trough
concentrations, 2.23±0.35 μg/ml and 1.08±0.18 μg/ml, respectively, compared to
i.v. administration alone 2.67±0.10 μg/ml and 1.51±0.11 μg/ml, respectively. In
patients to whom CMS was administered only by nebulizer, using an older model
of nebulizer, the concentrations were found to be very low (0.51-0.63 μg/ml).
In a further 5 patients with tracheobronchitis the administration of inhaled
CMS alone, using a new model nebulizer, achieved higher mean maximum (1.56
μg/ml) and minimum (0.39 μg/ml) concentrations, but these concentrations were
much lower than i.v. concentrations, indicating that the administration of CMS
by nebulizer the risk of systemic toxicity due to colistin. All patients showed
clinical improvement.
Sixty critically ill patients with mild renal dysfunction were studied. Maximum
and minimum serum concentrations achieved with i.v. CMS doses, administered at
the discretion of attending physicians, demonstrated that a lack of CMS dose
adjustment according to current recommendations did not result in significantly
different maximum (mean±SD) ( 2.94 ± 1.18 vs. 3.56±1.14, p=0.1), (3.07±1.21 vs.
3.71±0.96, p=0.2) and minimum (1.02±0.39 vs. 1.07±0.43, p=0.7), (1.03±0.39 vs.
1.09±0.45, p=0.7) colistin concentrations in these patients compared with
patients with normal renal function.
In three critically ill patients with impaired but stable renal function, mean
steady state colistin concentrations, following i.v. CMS administration, did
not reach target concentrations required to achieve a steady-state AUC0-24 of
60 hr*mg/L and pharmacodynamic target AUC0-24 to MIC > 60, in spite of the fact
that the CMS daily dose was in 3 out of 5 patients higher than recommended.
We studied colistin pharmacokinetics in 3 critically ill patients treated with
CMS for Gram negative sepsis and undergoing continuous venovenous
hemodiafiltration for acute renal failure. Extracorporeal clearance (43 to 59%
of total colistin clearance) resulted in substantial removal of colistin. Only
a small fraction of colistin extracorporeal clearance could be attributed to
diafiltration. Colistin adsorption by the hemofilter contributed to a large
extent to the extracorporeal clearance of colistin. Total colistin clearance
was considerably reduced (varying between 3.3 to 4.5 L/h), compared with
patients with normal renal function. Although even higher doses of CMS are
appropriate in our study, there is need for reduction of doses in critical ill
patients with acute renal failure and undergoing CVVHDF.
(EN)
