This item is provided by the institution :

Repository :
National Archive of PhD Theses
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*

PhD thesis (EN)

2014 (EN)
Μελέτη σύνθεσης φυσικών πυριδονών
Study on the synthesis of natural pyridones

Φωτιάδου, Άννα
Fotiadou, Anna

4-Hydroxy-2-pyridones is a family of natural products that are extremely rich in diversity and biological activity. Numerous derivatives of this family exhibit a wide range of biological effects including antibacterial, antifungal and cytotoxic activities.In this thesis, the synthesis of seven structurally unrelated compounds such as Akanthomycin, Cordypyridones A, B and C, Citridone A, YCM1008A and Septoriamycin A have been studied. The target compounds were envisioned to derive from a potential synthetic precursor. For this purpose a compound, namely 4-hydroxy-3-((S,6E)-2,4,6-trimethylocta-1,6-dienyl)pyridine-2(1H)-one, was chosen as the common synthetic intermediate. This compound was synthesized with a Knoevenagel condensation with 2,4-dihydroxy-pyridine and the appropriate aldehyde.With the common intermediate in hand, the stage was set for the development of the appropriate selective C-C reactions in order to access the structural diversity of the described family. After extended experimentation it was found that the common intermediate can be cyclized to Akanthomycin core analogue using a copper mediated etherocarbocyclization reaction. On the other hand, when the common intermediate has a protected hydroxyl group at the 5΄-position of the alkylside chain can also be cyclized to Citridone A core structure after treatment with bismuth triflate. Additionally, the total synthesis of rac-Citridone A, natural product, was accomplished using the previously described bismuth promoted cationic etherocarbocyclization reaction. Alternatively, when the oxidized product of common intermediate at 5΄-position was heated to 110 oC for 2 days in benzene, a new compound which represents the core structure of Septoriamycin A was isolated as a sole product.Also, in order to have access to [4,5]-pyrano-[3,2-c]pyridin-2-ones, we synthesized aldehydes such as rac-syn-2,4,6-trimethylhept-5-enal. The synthesized aldehydes were further utilized for the synthesis of pyridone derivatives using the tandem Knoevenagel-Diels-Alder reaction as the key step.Furthermore, we envisioned that the construction of YCM1008A core structure could be achieved through a tandem Knoevenagel/6π-electrocyclization sequence. For this purpose we developed a synthetic method in which 2,4-dihydroxy-pyridine was allowed to react under microwave irradiation with α,β-unsaturated aldehydes provided pyranopyridone analogues in moderate to high yields. Interestingly, when we used chiral α,β-unsaturated aldehydes or chiral saturated aldehydes bearing a β-silyloxy or acetoxy group we isolated the desired pyranopyridone analogues with high diastereoselectivity.Finally, the synthesis of epi-Cordypyridone A and B core structure was achieved by a highly stereoselective bismuth promoted cationic cyclization, aluminum chloride rearrangement and palladium on carbon mediated ether opening sequence from an appropriate pyranopyridone derivative.To this end, several pyridone derivates which were synthesized were further evaluated in a standardized assay in MEL-cells to assess their cytotoxic activity. The results of this evaluation are summarized at the end of this thesis.
Τα τελευταία χρόνια πληθώρα φυσικών προϊόντων που έχουν απομονωθεί και εμφανίζουν αξιόλογη βιολογική δράση φέρουν στο δομικό τους σκελετό το δακτύλιο της 2-πυριδόνης. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα φυσικά προϊόντα που ανήκουν στην οικογένεια των 4-υδροξυ-2-πυριδονών λόγω της δομικής τους ανομοιογένειας και της πληθώρας των βιολογικών δράσεων που αυτά εμφανίζουν, ως αντιβιοτικά, αντιμυκητισιακά και κυτταροτοξικά.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, κύριος στόχος ήταν η εύρεση μίας συνθετικής πορείας που θα επέτρεπε με ελάχιστες συνθετικές τροποποιήσεις ενός κοινού ενδιαμέσου στην πλήρη πρόσβαση ποικίλλων φυσικών προϊόντων που ανήκουν στην οικογένεια των 4-υδροξυ-2-πυριδονών και πιο συγκεκριμένα σε αυτά των Akanthomycin, των ατροποϊσομερών ενώσεων Cordypyridone A και B, της Cordypyridone C, της Citridone A, του YCM1008A και της Septoriamycin A.Για την επίτευξη αυτού του στόχου, ως κοινό ενδιάμεσο επιλέχθηκε η 4-υδροξυ-3-((S,6E)-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-1,6-διεν-)-1Η-πυριδόνη-2, η σύνθεση της οποίας κατέστη δυνατή με μία αντίδραση συμπύκνωσης Knoevenagel της 2,4-διυδροξυπυριδίνης και της κατάλληλης ακόρεστης αλδεΰδης.Στη συνέχεια το κοινό ενδιάμεσο εξετάστηκε ως προς την ικανότητά του για κυκλοποίηση προς τα δομικά ανάλογα των φυσικών προϊόντων που προαναφέρθηκαν. Αναλυτικότερα, το κοινό ενδιάμεσο κυκλοποιήθηκε προς το δομικό ανάλογο του φυσικού προϊόντος Akanthomycin έπειτα από μία ριζική κυκλοποίηση και ενδομοριακή αιθεροποίηση καταλυόμενη από χαλκό.Από την άλλη πλευρά, η ύπαρξη μίας καλής αποχωρούσας ομάδας στην 5΄-θέση του κοινού ενδιάμεσου κατηύθυνε την αντίδραση προς το σχηματισμό κυκλοποιημένων πενταμελών παραγώγων των πυριδονών και πιο συγκεκριμένα στο σχηματισμό των δομικών αναλόγων του φυσικού προϊόντος Citridone A. Η σύνθεση αυτών των αναλόγων κατέστη δυνατή έπειτα από μία αντίδραση κατιοντικής κυκλοποίησης και ενδομοριακής αιθεροποίησης καταλυόμενη από βισμούθιο. Στηριζόμενοι στη μέθοδο αυτή, πραγματοποιήσαμε και την ολική σύνθεση του ρακεμικού μίγματος της Citridone A μετά από σύνθεση της κατάλληλης πρόδρομης ένωσής της.Επιπροσθέτως, η ύπαρξη ενός εσωτερικού πυρηνόφιλου στην 5΄-θέση του κοινού ενδιαμέσου είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό νέων κυκλοποιημένων προϊόντων που αντιπροσώπευαν το δομικό σκελετό του φυσικού προϊόντος Septoriamycin A.Προκειμένου να μεταβούμε σε παράγωγα των [4,5]-συμπυκνωμένων πυρανο[3,2-c]πυριδιν-2-ονών, συντέθηκαν αλδεϋδικά υποστρώματα, όπως η rac-syn-2,4,6-τριμεθυλο-επτα-5-ενάλη. Οι συντιθέμενες αλδεΰδες χρησιμοποιήθηκαν για τη σύνθεση των επιθυμητών παραγώγων χρησιμοποιώντας ως στάδιο κλειδί μία διαδοχική αντίδραση συμπύκνωσης Knoevenagel και κυκλοπροσθήκης Diels-Alder.Ακόμη, επιτεύχθηκε η σύνθεση ενώσεων που ανήκουν στην οικογένεια των πυρανο-πυριδονών, αντιπρόσωπος της οποίας είναι το φυσικό προϊόν YCM1008A. Η σύνθεση αυτών των ενώσεων πραγματοποιήθηκε σε ένα μόνο στάδιο κατόπιν αντίδρασης της 2,4-διυδροξυπυριδίνης με α,β-ακόρεστες αλδεΰδες μέσω μιας Knoevenagel συμπύκνωσης και διαδοχικής 6π-ηλεκτροκυκλικής αντίδρασης στα μικροκύματα, σε υψηλές αποδόσεις και με μέτρια ως υψηλή διαστερεοεκλεκτικότητα.Με την προαναφερόμενη μεθοδολογία κατέστη δυνατή και η σύνθεση της κατάλληλης πυρανο-πυριδόνης η οποία έπειτα από κατιοντική κυκλοποίησή της καταλυόμενη από βισμούθιο είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός τρικυκλικού παραγώγου της πυριδόνης με υψηλή στερεοεκλεκτικότητα. Διαδοχική αναδιάταξη του δομικού του σκελετού με επίδραση AlCl3 και τέλος διάνοιξη του αλλυλικού αιθερικού δεσμού με ήπιες αναγωγικές συνθήκες παρείχε ως προϊόν το δομικό ανάλογο των epi-Cordypyridone. Τέλος, πραγματοποιήθηκε και φαρμακολογική αξιολόγηση της δραστικότητας πληθώρας παραγώγων των 4-υδροξυ-2-πυριδονών που συντέθηκαν στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής ως προς την κυτταροτοξικότητά τους και ως προς την ικανότητά τους να επάγουν την κυτταρική διαφοροποίηση στα κύτταρα MEL. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στο τέλος του παρόντος συγγράμματος.

Domino Knoevenagel
Διαδοχικές Knoevenagel

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης (ΕΚΤ) (EL)
National Documentation Centre (EKT) (EN)



Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ)
Aristotle University Of Thessaloniki (AUTH)

*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)