Study of the mechanism of action of metal complexes with cytotoxic action

 
This item is provided by the institution :

Repository :
National Archive of PhD Theses
see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*
share



PhD thesis (EN)

2011 (EN)
Μελέτη των μηχανισμών δράσης συμπλόκων μετάλλων με κυτταροτοξική δράση
Study of the mechanism of action of metal complexes with cytotoxic action

Αγιοργίτη, Μαρία

Chemotherapy is a major field of cancer therapy, although the drugs used aschemotherapeutic agents show great selectivity and important side effects.Therefore, the research for new anticancer drugs is urgent. Ever since cisplatinumwas introduced in oncology, many non conventional platinum compounds and nonplatinum metal complexes was designed and tested. Among them, organotinderivatives have shown high cytotoxicity and were found to be active against a largevariety of tumors in vivo and in vitro.In this PhD thesis we examined the cytotoxic effects of novel organotin compounds(IV) with ortho- and para-hydroxybenzoic acid against several cancer cell lines, themechanism of cellular death caused by these complexes and the in vivo effects ofthese complexes in regard of their toxicity and anticancer activity in tumor bearingwistar rats. The organotin complexes that was tested were of formulae [R3Sn(HL)],(where HL= o-H2BZA and R = Ph- (1) or R= n-Bu- (3), or HL= p-H2BZA and R = Ph- (2)or R= n-Bu- (4)) and [R2Sn(HL)2] (where HL= o-H2BZA and R= n-Bu- (5)).In order to answer to these questions we used MTT assay, colony efficiency assayand flow cytometry. Furthermore, we tested the acute and subacute toxicity and theantitumor activity of complex 1 in tumor bearing wistar rats.In vitro experiments showed that all the tested organotin (IV) complexes showimportant cytotoxic activity (in the range of nM) in several cancer cell lines (LMS,HeLa, MCF-7, U2Os) with minor effects against MRC-5 cells (normal lung fibroblasts).Complexes 1-4 seem to inhibit the formation of colonies whereas all complexescause apoptotic cellular death. In vivo experiments showed neurotoxicity,hepatotoxicity, kidney and lung toxicity after a single intraperitoneal injection of thecomplex 1, but only mild kidney damage during the study of subacute toxicity of thiscomplex. Moreover, complex 1 at doses 1mg/kg/day managed to prolong mediansurvival time (T/C% = 217,72%) and reduce tumor weight (TWI% = 60,16%) when givenin tumor bearing wistar rats. This action was confirmed during thepathologoanatomic analysis with the tumor appearing necrosis of about 70-80%.Metastatic sites seem to be resistant to the complex.Therefore, we could come to the conclusion that all the complexes that were testedshowed important cytotoxic effect in vitro, while complex 1 showed importantanticancer effect in vivo with mild side effects and therefore it could be used as achemotherapeutic agent.
Η χημειοθεραπεία αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της θεραπευτικής το καρκίνου.Τα χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά φάρμακα εμφανίζουν περιορισμένοφάσμα δράσης και σημαντικές παρενέργειες. Για το λόγω αυτό η έρευνα για τηνανεύρεση νέων αντικαρκινικών φαρμάκων είναι αρκετά εκτεταμένη. Μετά τηνεισαγωγή της σισπλατίνης στην χημειοθεραπεία του καρκίνου, η έρευνα αυτή έχειστραφεί στον έλεγχο της πιθανής αντικαρκινική δράσης συμπλόκων τουλευκόχρυσου αλλά και άλλων μετάλλων. Μεταξύ αυτών, τα οργανομεταλλικάσύμπλοκα του κασσιτέρου εμφανίζουν σημαντική δράση τόσο in vitro όσο και invivo.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή ερευνήθηκε η δράση ορισμένων συμπλόκωντου κασσιτέρου με όρθο- και πάρα-υδροξυβενζοϊκό οξύ όσον αφορά τηνκυτταροτοξικότητα που εμφανίζουν ενάντια σε διάφορες καρκινικές σειρές, τονμηχανισμό με τον οποίο προκαλούν κυτταρικό θάνατο, τις τοξικές τους επιδράσειςσε επίπεδο οργανισμού και την αντικαρκινική τους δράση σε πειραματικά μοντέλαόγκων σε πειραματόζωα. Τα σύμπλοκα του κασσιτέρου που ελέγχθηκαν ήταν τηςμορφής [R3Sn(HL)], (όπου HL= o-H2BZA και R = Ph- (1) ή R= n-Bu- (3), ή HL= p-H2BZAκαι R = Ph- (2) ή R= n-Bu- (4)) και της μορφής [R2Sn(HL)2] (όπου HL= o-H2BZA και R=n-Bu- (5)).Για την απάντηση των ανωτέρω ερωτημάτων πραγματοποιήθηκε υπολογισμός τηςαναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού με τη χρήση ΜΤΤ, μελέτη τηςικανότητας των συμπλόκων να προκαλούν αναστολή του σχηματισμού αποικιών καιπροσδιορισμός της απόπτωσης και της νέκρωσης με κυτταρομετρία ροής. Επίσηςπραγματοποιήθηκε έλεγχος της οξείας και της υποξείας τοξικότητας σε επίμυεςwistar καθώς επίσης και έλεγχος της αντικαρκινικής δράσης του συμπλόκου μετάαπό ενοφθαλμισμό λειομυοσαρκωματικών κυττάρων σε επίμυες wistar.Τα in vitro πειράματα έδειξαν ότι όλα τα σύμπλοκα του κασσιτέρου πουεξετάστηκαν εμφάνισαν σημαντική κυτταροτοξική (δράση της τάξης των nM) σεδιάφορες καρκινικές σειρές (LMS, HeLa, MCF-7, U2Os) με μικρή επίδραση ενάντιασε κύτταρα MRC-5 (φυσιολογικοί ινοβλάστες πνεύμονα). Επίσης, τα σύμπλοκα 1-4αναστέλλουν την ικανότητα σχηματισμού αποικιών, ενώ όλα τα σύμπλοκα φαίνεταινα προκαλούν κυτταρικό θάνατο μέσω του μηχανισμού της απόπτωσης. Τα in vivoπειράματα έδειξαν ότι το σύμπλοκο 1 το οποίο δοκιμάστηκε εμφανίζει σημαντική τοξική δράση μετά από εφάπαξ χορήγηση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο ήπαρ,τους νεφρούς και τους πνεύμονες. Από τις δράσεις αυτές μόνο μια ήπια νεφρικήβλάβη εμφανίζεται κατά τη μελέτη της υποξείας τοξικότητας. Επίσης, το σύμπλοκοαυτό χορηγούμενο σε δόση 1mg/kgr/day αυξάνει το χρόνο επιβίωσης κατά T/C% =217,72% αλλά και το ρυθμό ανάπτυξης του όγκου κατά TWI% = 60,16% σεκαρκινοπαθείς επίμυες wistar. Η δράση του συμπλόκου είναι εμφανής και κατά τονπαθολογοανατομικό έλεγχο στον οποίο εμφανίζεται νέκρωση του όγκου μετά απότη χορήγηση του συμπλόκου σε ποσοστό 70-80%. Τέλος, οι μεταστατικές εστίεςφαίνεται να είναι ανθεκτικές στη δράση του συμπλόκου.Συμπερασματικά, θα μπορούσαμε να πούμε ότι τα οργανοκασσιτερικά σύμπλοκαπου χρησιμοποιήθηκαν για τη διεκπεραίωση της εν λόγω διδακτορικής διατριβήςεμφάνισαν σημαντική κυτταροτοξική δράση in vitro αλλά και αντικαρκινική δράσηin vivo με ελάχιστες παρενέργειες και για το λόγω αυτό θα μπορούσαν ναχρησιμοποιηθούν ως χημειοθεραπευτικοί παράγοντες.

Αντικαρκινικά φάρμακα
Οργανομεταλλικά σύμπλοκα
Υδροξυβενζοϊκό οξύ
Κυτταροτοξική δράση
Dihydroxybenzoic acids
Anticancer drugs
Cytotoxicity
Organometallic complexes

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης (ΕΚΤ) (EL)
National Documentation Centre (EKT) (EN)

Greek

2011


Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
University of Ioannina



*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)