Thyroid hormone receptor α1 (TRα1) is shown to be critical for the maturation of cardiomyocytes and for the cellular response to stress. TRα1 is altered during post ischemic cardiac remodeling but the physiological significance of this response is not fully understood. Thus, the present study explored the potential consequences of selective pharmacological inhibition of TRα1 on the mechanical performance of the post-infarcted heart. Acute myocardial infarction was induced in mice (AMI), while sham operated animals served as controls (SHAM). A group of mice was treated with debutyl-dronedarone (DBD), a selective TRα1 inhibitor (AMI-DBD). AMI resulted in low T3 levels in plasma and in down-regulation of TRα1 and TRβ1 expression. Left ventricular ejection fraction (LVEF%) was significantly reduced in AMI [33(SEM 2.1) vs 79(2.5) in SHAM, p < 0,05 ] and was further declined in AMI-DBD [22(1.1) vs 33(2.1), respectively, p < 0,05]. Cardiac mass was increased in AMI but not in AMI-DBD hearts, resulting in significant increase in wall tension index. This increase in wall stress was accompanied by marked activation of p38 MAPK, a kinase that is sensitive to mechanical stretch and exerts negative inotropic effect. Furthermore, AMI resulted in β-myosin heavy chain over-expression and reduction in the ratio of SR(Ca)ATPase to phospholamban (PLB). The latter further declined in AMI-DBD mainly due to increased expression of PLB. AMI induces down-regulation of thyroid hormone signaling and pharmacological inhibition of TRα1 further depresses post-ischemic cardiac function. p38 MAPK and PLB may, at least in part, be involved in this response.
O υποδοχέας της θυρεοειδικής ορμόνης α1 (TRα1) φαίνεται να παίζει κρίσιμο ρόλο στην ωρίμανση των καρδιομυοκυττάρων και στην κυτταρική απόκριση στο στρες. Ο TRα1 μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της μετα-ισχαιμικής καρδιακής αναδιαμόρφωσης, αλλά η φυσιολογική σημασία αυτής της απάντησης δεν είναι πλήρως κατανοητή. Κατά συνέπεια, η παρούσα μελέτη διερεύνησε τις πιθανές συνέπειες της εκλεκτικής φαρμακολογικής αναστολής του TRa1 στη μηχανική απόδοση της μετα-εμφραγματικής καρδιάς. Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου προκλήθηκε σε ποντίκια (ΑΜΙ), ενώ εικονικά χειρουργημένα ζώα χρησίμευσαν ως ομάδα ελέγχου (SHAM). Μια ομάδα ποντικών υποβλήθηκε σε θεραπεία με διβούτυλο-δρονεδαρόνη (DBD), έναν εκλεκτικό αναστολέα του TRα1 (ομάδα AMI-DBD). Το AMI οδήγησε σε χαμηλά επίπεδα της Τ3 στο πλάσμα και προς τα κάτω ρύθμιση της TRα1 και TRβ1 έκφρασης. Το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF%) ήταν σημαντικά μειωμένο στην ομάδα AMI [33 (SEM 2.1) έναντι 79 (2.5) της ομάδας SHAM, p< 0.05] και μειώθηκε περαιτέρω στην ομάδα AMI-DBD [22 (1.1) έναντι 33 (2.1), αντίστοιχα, p < 0.05]. Η καρδιακή μάζα αυξήθηκε στην ομάδα AMI, αλλά όχι στις καρδιές της ομάδας AMI-DBD, με αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση της τοιχωματικής τάσης. Αυτή η αύξηση του τοιχωματικού στρες συνοδεύτηκε από αξιοσημείωτη ενεργοποίηση της p38 ΜΑΡΚ, μιας κινάσης που είναι ευαίσθητη στη μηχανική τάση και ασκεί αρνητική ινότροπη δράση. Συνάμα, το AMI οδήγησε σε υπερέκφραση της β-μυοσίνης βαριάς αλυσίδας και μείωση του λόγου SR (Ca) ATPase προς φωσφολαμβάνη (PLB). Ο τελευταίος μειώθηκε περαιτέρω στην ομάδα AMI-DBD κυρίως λόγω της αυξημένης έκφρασης της PLB. Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου προκαλεί προς τα κάτω ρύθμιση της σηματοδότησης της θυρεοειδικής ορμόνης και η φαρμακολογική αναστολή του TRα1 μειώνει περαιτέρω τη μετα-ισχαιμική καρδιακή λειτουργία. Η p38 MAPK και η PLB πιθανόν να συμμετέχουν, τουλάχιστον εν μέρει, σε αυτήν την απόκριση.
National Documentation Centre (EKT)
