Μελέτη κυτταρικών θεραπειών για χρόνιες πνευμονικές νόσους

Cell therapies for lung disease

Μελέτη κυτταρικών θεραπειών για χρόνιες πνευμονικές νόσους

Ntolios, Paschalis

Ντόλιος, Πασχάλης

PhD Thesis

2018

Εισαγωγή: Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση αποτελεί μια καταστροφική μορφή χρόνιας προοδευτικής ινωτικής πνευμονοπάθειας αγνώστου αιτιολογίας. H πρόγνωση παραμένει δυσμενής και η προσπάθεια για την εξεύρεση αποτελεσματικότερων είναι επιβεβλημένη. Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα αποτελούν έναν κυτταρικό πληθυσμό με πολλά πλεονεκτήματα: μπορούν να απομονωθούν εύκολα και να πολλαπλασιαστούν in vitro χωρίς ουσιώδη μεταβολή των ιδιοτήτων τους. Πολυάριθμες πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την αντι-φλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητική και πιθανώς αντι-ινωτική δράση των βλαστοκυττάρων. Σκοπός της έρευνας είναι να διαπιστώσουμε εάν η ενδοβρογχική χορήγηση βλαστοκυττάρων προερχόμενων από το λιπώδη ιστό είναι ασφαλής για την αντιμετώπιση της Ιδιοπαθούς Πνευμονικής Ίνωσης. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως μελέτη φάσης Ιβ, χωρίς ομάδα ελέγχου με εικονικό φάρμακο και χωρίς τυχαιοποίηση. Η ασφάλεια ελέγχθηκε με την καταγραφή όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών και τον τακτικό κλινικοεργαστηριακό και ακτινολογικό έλεγχο. Ταυτόχρονα μελετήθηκε η αναπνευστική λειτουργία σε βάθος χρόνου, ως μέθοδος αποτελεσματικότητας.Αποτελέσματα: Κατά την διάρκεια της μελέτης, κανείς ασθενής δεν παρουσίασε σημαντικές παρενέργειες ή παρόξυνση της νόσου. Κανείς επίσης δεν παρουσίασε έκτοπο ιστό. Οι ασθενείς παρουσίασαν σημαντική ελάττωση της λειτουργίας του πνεύμονα καθώς και της ικανότητας για άσκηση 2 έτη μετά την 1η ενδοβρογχική έγχυση βλαστοκυττάρων. Ωστόσο, η μεταβολή ήταν μικρότερη από τα κλινικά σημαντικά όρια του 10% για την FVC και του 15% για την DLco. Η πρόοδος νόσου επήλθε στους 26 μήνες ενώ η μέση επιβίωση ήταν 32 μήνες. Κυρίως όμως, όλοι οι ασθενείς ζούσαν για τουλάχιστον 2 έτη μετά την 1η έγχυση ενώ δύο ασθενείς ζούσαν κατά τον τελευταίο έλεγχο στα 5 έτη. Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, η μελέτη μας ικανοποιεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ασφάλειας. Δεν βρέθηκε να προσφέρει στην βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Η διενέργεια καλύτερα σχεδιασμένων μελετών με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών είναι αναγκαία.

Background: Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a lethal, destructive form of lung scarring disease of unknown pathogenesis. The use of cell therapies has recently emerged as an alternative option or even salvage treatment for end-stage lung disease. Mesenchymal Stem Cells represent a cell therapy option with many advantages. They can be easily harvested from many tissues and expanded in vitro with slight modifications. Their capacity for differentiation in different cell lines has been demonstrated. Numerous experimental studies support the concept of anti-inflammatory, immunomodulatory and potential anti-fibrotic properties of MSC. Importantly, MSCs are considered to be “immune privileged”.Aim: Our study group launched a phase Ib study aiming to explore the safety profile of the endobronchial infusion of autologous Adipose Derived Stem Cells – Stromal Vascular Fraction in a small cohort of patients with IPF (n=14) of mild-to-moderate disease severity. Our secondary endpoint was to assess efficacy based on pulmonary function tests, exercise capacity and indices of quality of life. Results: Results of this study demonstrated an acceptable safety and tolerability profile of endobronchial infusion of ADSCs-SVF during the entire study period (60 months), as indicated by absence of acute or chronic adverse events. Our patients experienced significant reductions in both %FVC and %DLCO at 24 and 18 months, respectively, following first endobronchial infusion; yet, declines in both were equal to 6% and thus did not exceed the clinically meaningful threshold of 10% and 15% respectively. Disease progression occurred 26 months following first administration of stem cells and median survival was 32 months. Importantly all our patients were alive 24 months and two patients are still alive 5 years after study initiation.Conclusions: To conclude, our study reports an acceptable longitudinal safety profile. Stem cell therapy failed to demonstrate improvement in lung function, however our study was underpowered for that endpoint and results have to be addressed with caution. Larger randomized placebo-controlled clinical trials are needed to assess the efficacy of stem cell treatment in patients with IPF.

Κλινική Ιατρική

Ιατρική και Επιστήμες Υγείας

Clinical Medicine

Medical and Health Sciences

Βλαστοκύτταρα

Κλινική Ιατρική

Ιατρική και Επιστήμες Υγείας

Stem cels

Ελληνική γλώσσα

Democritus University of Thrace (DUTH)

Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης (ΔΠΘ)

Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης (ΔΠΘ). Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής. Τομέας Εσωτερικής Παθολογίας. Κλινική Πνευμονολογική

BY

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης και Ηλεκτρονικού Περιεχομένου (ΕΚΤ)

Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών

Συλλογή ΕΑΔΔ