OBJECTIVES. To study Fabry disease epidemiology and mutations of a-galactosi dase A gene (GLA) in the Greek population as well as the pathogenicity of each mutation after analyzing the personal and family medical history of every participant of the study and their clinical and laboratory findings. PATIENTS. 94 family members of 27 unrelated families participated in the study. These were either already diagnosed Fabry disease patients or clinically suspected cases, as well as family members of both categories that revealed after pedigree analysis. METHODS. Geno typing and measurement of lyso-Gb3 were performed in all individuals. The α Gal A enzyme activity was measured in all men as well as plasma and urine Gb3 concentration in selected cases. Optical and electron microscopy was performed in kidney biopsies of selected patients. All the above were evaluated in parallel with the clinical data of the patients. RESULT. S65 individuals were found carrying GLA mutations, 18 of which the already described Y151X, G261V, T385A, N215S, S126G, R112C, V164G, T385P, A143T, N139S, and p. Phe 383del. The D313Y mutation was found in 32 individuals. Five novel mutations, namely Q279X, C94S, K308N, G171S, and p. Ala 318Glyfs*14 were identified in 15 individuals. CONCLUSIONS. Five novel G LA pathogenic mutations are reported and evidence of pathogenicity of the D313Y mutation is provided. It seems that the D 313Y mutation is related to a later-onset milder phenotype than the typical one. Our study underlines the significance of family member gen o typing and newborn screening to avoid misdiagnoses and crucial delays in diagnosis and treatment of the disease.
ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ. Η καταγραφή των περιστατικών Νόσου Fabry στον ελληνικό πληθυσμό και των αντίστοιχων μεταλλάξεων του γονιδίου της α-γαλακτοσιδάσης Α (GLA), καθώς και η ανάλυση της παθογονικότητας κάθε μετάλλαξης, μέσα από τη μελέτη του οικογενειακού, ατομικού και κλινικοεργαστηριακού ιστορικού κάθε φορέα. ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 94 άτομα από 27 διαφορετικές οικογένειες, τα οποία ήταν είτε διαγνωσμένοι ασθενείς με Νόσο Fabry, είτε περιστατικά με κλινικά ή εργαστηριακά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο, είτε συγγενείς φορέων μετάλλαξης του γονιδίου GLA που εντοπίστηκαν μέσα από λεπτομερή ανάλυση των οικογενειακών δέντρων των ασθενών. ΜΕΘΟΔΟΙ. Σε όλα τα άτομα της μελέτης διενεργήθηκε μοριακός έλεγχος του γονιδίου GLA και μέτρηση του βιοδείκτη lyso-Gb3. Η ενεργότητα του ενζύμου α-Gal A μετρήθηκε σε όλους του άρρενες ενώ σε ορισμένα άτομα μετρήθηκε και η συγκέντρωση του βιοδείκτη Gb3 σε πλάσμα και ούρα. Σε επιλεγμένους ασθενείς μελετήθηκε βιοψία νεφρού με οπτικό και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Όλα τα ανωτέρω δεδομένα αξιολογήθηκαν παράλληλα με το ατομικό ιστορικό και την κλινική εικόνα των υπό εξέταση ασθενών. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. Από τα 94 άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη τα 65 βρέθηκαν να φέρουν μετάλλαξη του γονιδίου GLA. Oι γνωστές μεταλλάξεις Y151X, G261V, T385A, N215S, S126G, R112C, V164G, T385P, A143T, N139S και p. Phe383del βρέθηκαν σε 18 άτομα. Η μετάλλαξη D313Y βρέθηκε σε 32 άτομα. Ανακαλύφτηκαν πέντε νέες (novel) μεταλλάξεις, οι Q279X, C94S, K308N, G171S και p.Ala318Glyfs*14, οι οποίες βρέθηκαν σε 15 άτομα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. Στην παρούσα μελέτη περιγράφονται για πρώτη φορά πέντε νέες μεταλλάξεις του γονιδίου GLA, καθώς και στοιχεία για την αιτιολογική συσχέτισή τους με πρόκληση τυπικής Νόσου Fabry. Παράλληλα αναδεικνύεται η πιθανή παθογονικότητα της αμφιλεγόμενης μετάλλαξης D313Y, η οποία φαίνεται να συσχετίζεται σε ορισμένες περιπτώσεις ασθενών με έναν ηπιότερο φαινότυπομε καθυστερημένη έναρξη συμπτωμάτων. Η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία του μοριακού ελέγχου όλων συγγενών των φορέων μετάλλαξης της νόσου, ακόμη και των νεογέννητων μελών των οικογενειών τους, με στόχο την αποφυγή λανθασμένης ή σημαντικά καθυστερημένης διάγνωσης και των επιπτώσεων αυτής στη θεραπεία και τη συνολική πρόγνωση.
National Documentation Centre (EKT)
