Ο ρόλος του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β) στην πνευμονική υπέρταση

 
Το τεκμήριο παρέχεται από τον φορέα :
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Αποθετήριο :
Ιδρυματικό Αποθετήριο Ολυμπιάς
δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου
στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
κοινοποιήστε το τεκμήριο




2013 (EL)
Ο ρόλος του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β) στην πνευμονική υπέρταση (EL)

Μεγάλου, Αικατερίνη Ι. (EL)

Κωλέττης, Θεόφιλος (EL)
Μεγάλου, Αικατερίνη Ι. (EL)
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Τομέας Παθολογίας. Κλινική Καρδιολογική
-

πρωτοπαθής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία σπάνια, αλλά σημαντική πάθηση με υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα. Ανάμεσα στους υπό διερεύνηση παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και τις πιθανές νέες θεραπευτικές προοπτικές, η αναστολή της οδού του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα-β (TGF-β) αποτέλεσε αντικείμενο έρευνας της παρούσας μελέτης. Ο TGF-β συνιστά μία μεγάλη οικογένεια πλειοτροπικών κυτταροκινών. Ο χάρτης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ συνδέσμων και υποδοχέων της οικογένειας TGF-β που οδηγεί στην ανάπτυξη ΠΑΥ είναι πολύπλοκος και όχι πλήρως διευκρινισμένος. Μεταλλάξεις των διαφόρων τύπων υποδοχέων του TGF-β έχουν ως αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία αυτών , οδηγώντας σε αυξημένο πολλαπλασιασμό των λείων μυїκών κυττάρων του τοιχώματος των μικρών πνευμονικών αρτηριών.Εξετάσαμε τον ρόλο του TGF-β στην ΠΑΥ σε πειραματικό πρότυπο επίμυος, με εφ΄ άπαξ χορήγηση μονοκροταλίνης (60mg/kg) υποδορίως. Στο πρώτο σκέλος της μελέτης χορηγήσαμε αντισώματα εναντίον του TGF-β σε πρώιμα στάδια της νόσου. Στο δεύτερο σκέλος χορηγήσαμε αντισώματα εναντίον του TGF-β σε προχωρημένα στάδια της νόσου μόνα τους , αλλά και σε συνδυασμό με αναστολείς υποδοχέων ενδοθηλίνης-1,η οποία κατέχει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης ως ισχυρή αγγειοσυσπαστική ουσία προκαλώντας ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Συγκρίναμε τις δύο θεραπείες, καθώς και την πιθανή θεραπευτική αξία του συνδυασμού τους. Στο πρώτο σκέλος, μία εβδομάδα μετά την πρόκληση ΠΑΥ σε 20 επίμυες, χορηγήθηκε στους 10 από αυτούς για μία εβδομάδα αντίσωμα που εξουδετερώνει και τις τρεις ισομορφές του TGF-β (0,1mg/kg ημερησίως, μέσω ωσμωτικής αντλίας, η οποία εμφυτεύθηκε ενδοπεριτοναїκά). Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν 10 ακόμη επίμυες ως ομάδα ελέγχου. Στο τέλος των δύο εβδομάδων μετά τη χορήγηση μονοκροταλίνης, και οι τρεις ομάδες υποβλήθηκαν σε δοκιμασία αντοχής στην άσκηση, αναισθησία και μέτρηση της πίεσης δεξιάς κοιλίας. Τέλος, ελήφθησαν παρασκευάσματα καρδιάς και πνευμόνων για παθολογοανατομική εκτίμηση.Στο δεύτερο σκέλος, χρησημοποιήθηκαν 5 ομάδες (n=15) στις οποίες προκλήθηκε ΠΑΥ εκτός της ομάδας Α , η οποία αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου. Η θεραπευτική παρέμβαση έγινε 4 εβδομάδες αργότερα. Στην ομάδα Β χορηγήθηκε μποσεντάνη (μικτός ανταγωνιστής των υποδοχέων A και Β ενδοθηλίνης-1) σε δόση 300mg/kg ημερησίως μέσω στοματογαστρικού σωλήνα για 4 εβδομάδες. Στην ομάδα C χορηγήθηκε αντίσωμα (1D11) εναντίον του TGF-β ενδοφλεβίως (μέσω ραχιαίας του πέους) σε δόση 5mg/kg κάθε τρείς μέρες για δύο εβδομάδες. Στην ομάδα D δόθηκε διπλή φαρμακευτική αγωγή, δηλαδή αντίσωμα κατά TGF-β και μποσεντάνη. Στην ομάδα F χορηγήθηκε ουδέτερο αντίσωμα ελέγχου (13C4) επίσης ενδοφλεβίως, σε δόση 5mg/kg κάθε τρείς μέρες για δύο εβδομάδες. Στο τέλος των οκτώ εβδομάδων συνολικά μετά τη χορήγηση μονοκροταλίνης, όλες οι ομάδες υποβλήθηκαν σε δοκιμασία αντοχής στην άσκηση και μέτρηση της πίεσης της δεξιάς κοιλίας. Τέλος, ελήφθησαν παρασκευάσματα καρδιάς και πνευμόνων για παθολογοανατομική εκτίμηση.Παρατηρήσαμε μείωση του βαθμού ανάπτυξης ΠΑΥ μετά τη χορήγηση αντισωμάτων εναντίον του TGF-β και στα δύο σκέλη της μελέτης. Αυτή η φαρμακευτική παρέμβαση είχε σαν αποτέλεσμα την σημαντική μείωση της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας (κατά 27.5% και 45% αντίστοιχα), μείωση της υπερτροφίας της δεξιάς κοιλίας (κατά 26.6% και 30% αντίστοιχα), καθώς επίσης την μείωση του βαθμού αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων και αύξηση της αντοχής στην άσκηση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της συνδυαστικής θεραπείας και της κάθε θεραπείας χωριστά στο δεύτερο σκέλος της μελέτης.Η αναστολή της οδού TGF-β συμβάλει στη μείωση του βαθμού ανάπτυξης της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και ανοίγει νέους δρόμους στην θεραπευτική προσέγγιση.

doctoralThesis

Ρόλος (EL)

Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων (EL)
University of Ioannina (EN)

Ελληνική γλώσσα

2013


Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Τομέας Παθολογίας. Κλινική Καρδιολογική (EL)



*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.