Το 2001 δημοσιεύτηκε, η πρώτη μιας σειράς δημοσιεύσεων, οι οποίες αφορούσαν στην απομόνωση και την μελέτη της βιολογικής δραστικότητας μιας οικογένειας σεσκιτερπενίων, των litseaverticillols. Τα φυσικά αυτά προϊόντα επιδεικνύουν ισχυρή αλλά και εκλεκτική αντί-HIV δραστικότητα αναστέλλοντας την αντιγραφή του HIV-1 σε κύτταρα HOG.R5. Τα δομικά χαρακτηριστικά και η βιολογική δραστικότητα των σεσκιτερπενίων αυτών οδήγησαν στην ολική σύνθεση τους από την ερευνητική μας ομάδα. Στη βάση ενός πιθανού σεναρίου βιογένεσης, ολοκληρώθηκε το 2003 η ολική σύνθεση των Litseaverticillols Α, C, D, F, G και το 2004 των Litseaverticillol Β, Ε, I, J, η οποία συνοδεύτηκε από τον επαναπροσδιορισμό της αρχικά προτεινόμενης δομής της Litseaverticillol E. Η προτεινόμενη συνθετική πορεία περιέχει μια ιδιαίτερα κομψή αλλά και αποδοτική διαδοχική διαδικασία 5 σταδίων, εκκινούμενη από την [4 + 2] κυκλοπροσθήκη του 1Ο2 στο φουράνιο 11b ακολουθούμενη από ποσοτική πυρηνόφιλη διάνοιξη (ΜeΟΗ) του αρχικά σχηματιζόμενου ενδοπεροξειδίου Ib προς το υδροϋπεροξείδιο 90b. Αναγωγή του τελευταίου με (CH3)2S δίνει ένα μίγμα ασταθών διαστερεομερών ημιακεταλών 91b οι οποίες με απόσπαση MeOH οδηγούν στο βασικό ενδιάμεσο της προτεινόμενης βιοσύνθεσης, την (Ζ)-1,4-ενεδιόνη 12b. In situ ενδομοριακή αλδολική συμπύκνωση της 12b με την βοήθεια (i-Pr)2NEt οδηγεί στο σχηματισμό της Litseaverticillol B (2). Περαιτέρω οξείδωση της Litseaverticillol B με 1Ο2 αποδίδει τοποεκλεκτικά τα τρία πιθανά προϊόντα ενίου του λιγότερο στερεοχημικά παρεμποδισμένου διπλού δεσμού της πλευρικής ανθρακικής αλυσίδας, Litseaverticillols I, J (9, 10) καθώς και την τριτοταγή αλκοόλη 5 της οποίας η δομή είχε αρχικά προταθεί για την Litseaverticillol E.
(EL)
In 2001 the first of a series of papers was published disclosing the isolation of a family of novel sesquiterpenes, the litseaverticillol alongside studies into their biological activity. These natural products exhibited potent and selective anti-HIV activity, inhibiting HIV-1 replication in HOG.R5 cells with IC50 values ranging between 2 and 15 μM. We set forth on a program directed towards the total synthesis of these sesquiterpenes inspired by their unique skeleton and their biological activity. Based upon our hypothesis relating to their biogenetic origins, the total synthesis of Litseaverticillols Α, C, D, F, G was concluded in 2003, followed by total synthesis of Litseaverticillols Β, Ε, I, J in 2004, the latter resulting in the structural reassignment of Litseaverticillol E. The highlight of the syntheses is an elegant and highly efficient one-pot, 5-synthetic cascade operation, initiated by the [4 + 2] cycloaddition of singlet oxygen (1Ο2) to furan 11b first affording the fleeting hydroperoxide adduct Ib, which is then opened nucleophilically (ΜeΟΗ) to yield quantitatively and exclusively hydroperoxide 90b. Reduction of latter using (CH3)2S yields a mixture of unstable diastereomeric hemiacetals 91b. Base mediated collapse of the hemiacetals 91b followed by elimination of MeOH furnishes the key intermediate in the proposed biosynthesis, (Ζ)-1,4-enedione 12b. In situ intramolecular aldol reaction of 12b induced by (i-Pr)2NEt, furnishes Litseaverticillol B (2). Further regioselective oxidation of Litseaverticillol B, affords all the three possible products that could be derived by an ene-reaction between 1Ο2 and the Δ10,11 double bond of the side chain, which are Litseaverticillols I, J (9, 10) and the tertiary alcohol 5, whose structure matched that initially proposed for Litseaverticillol E.
(EN)
