Εισαγωγή Πολλοί ερευνητές έχουν υποστηρίξει ότι η ταξινόμηση των όγκων στο μαστό βάσει της έκφρασης η όχι του HER-2/neu μπορεί να καθορίσει μία ομάδα ασθενών στους οποίους να φανεί ξεκάθαρα το μέγεθος της επίδρασης ενός η περισσοτέρων παραγόντων κινδύνου στη δημιουργία και την ανάπτυξη του νεοπλάσματος. Βάσει της παραπάνω υποθέσεως ο κύριος στόχος της διατριβής ήταν να διερευνήσει ποιους από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου εμφανίζουν οι γυναίκες της Κρήτης που αναπτύσσουν κακοήθεις όγκους στο μαστό που εκφράζουν την HER-2/neu πρωτεΐνη. Επίσης εξετάστηκαν οι διαφορές στο προφίλ των παραγόντων κινδύνου μεταξύ των Κρητικών γυναικών ανάλογα με την ηλικία και το τόπο διαμονή τους (ύπαιθρος-πόλεις). Μέθοδοι Αυτή η μελέτη ανέλυσε τα στοιχεία των ασθενών που προσήλθαν στη Μονάδα Μαστού του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου, μεταξύ του 1990 και 2002. Στο αρχικό δείγμα συμπεριλήφθηκαν 509 γυναίκες από τη Κρήτη, με πρωτοδιαγνωσθέντα, ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του μαστού, που συγκρίθηκε με 566 γυναίκες επίσης από τη Κρήτη που επισκέφθηκαν τη Μονάδα για προληπτικό έλεγχο ή για ελάσσονα προβλήματα και δεν ανέπτυξαν ποτέ καρκίνο στο μαστό μέχρι την ανάλυση των δεδομένων. Η υπερέκφραση της HER-2/neu πρωτεΐνης έγινε δυνατό να ανιχνευθεί σε ένα υποσύνολο 384 γυναικών με καρκίνο. Τα στοιχεία των παραγόντων κινδύνου λήφθηκαν από κάθε ασθενή μέσω προσωπικών συνεντεύξεων και ανασκόπησης φακέλων χρησιμοποιώντας ένα δομημένο ερωτηματολόγιο. Η ανίχνευση της υπερέκφρασης της HER-2/neu πρωτεΐνης και των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης έγινε χρησιμοποιώντας ανοσοιστοχημικό έλεγχο. Οι αναλογίες πιθανοτήτων και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% καθορίστηκαν με την δοκιμασία χ2 και με logistic regression analysis με επίπεδο σημαντικότητας στο p=0.05. Έγινε σύγκριση μεταξύ HER-2/neu θετικών και αρνητικών όγκων προκειμένου να μετρηθεί η ετερογένεια κινδύνου και με τους μάρτυρες για τη μέτρηση του μεγέθους της επίδρασης των παραγόντων κινδύνου. Συγκρίθηκαν οι διαφορές στην κατανομή των παραγόντων κινδύνου μεταξύ των γυναικών που ζούσαν στις πόλεις και στην ύπαιθρο του νησιού. Παράλληλα έγιναν χωριστές αναλύσεις των HER-2/neu όγκων βάσει της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης των γυναικών, της ηλικίας και της έκφρασης ή όχι οιστρογονικών υποδοχέων. Αποτελέσματα Στην πολυπαραγοντική ανάλυση χωρίς στρωματοποίηση της HER-2/neu, αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού συνδέθηκε με μόνο τέσσερις από τους παράγοντες που εξετάστηκαν: χρήση αντισυλληπτικών (OR=4.40, 95%C.Ι: 1.46-13.28), χρήση HRT (OR=7.34, 95%C.Ι: 2.03-26.53), ηλικία στην πρώτη πλήρη εγκυμοσύνη > 23 έτη (OR=1.91, 95% C.Ι:1.29-2.83) και ΒΜΙ> 29 kg/m2 (OR=3.13, 95%C.Ι: 2.02-4.84). Επιπλέον, ιστορικό προηγούμενων αμβλώσεων ή αποβολών(OR=0.56, 95%C. Ι: 0.38-0.82) συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Στην σύγκριση HER-2/neu θετικών και αρνητικών όγκων μόνο ο BMI >29 kg/m2 αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική σχέση που ήταν ισχυρότερη με τους θετικούς απ' ό,τι με τους αρνητικούς όγκους για HER-2/neu (ratio of ORs=2.23, 95%C.I: 1.20-4.15, p=0.011). Αυτό δείχνει ένα σημαντικό βαθμό ετερογένειας για αυτόν τον παράγοντα σε σχέση με την ανάπτυξη HER-2/neu θετικών όγκων . Στην ομάδα με τους όγκους που δεν εκφράζανε οιστρογονικούς υποδοχείς, η ηλικία στην πρώτη πλήρη εγκυμοσύνη >23 έτη και ο BMI >29 kg/m2 συνδέθηκε με έναν αυξανόμενο κίνδυνο και στις δύο ομάδες, αλλά πάλι η συσχέτιση ήταν σημαντικά ισχυρότερη για τον τελευταίο παράγοντα στους HER-2/neu θετικούς όγκους (ratio of ORs = 2,46, 95%CI: 0.97-6.21). Επιπλέον, λιγότερες γυναίκες που ζούσαν στις αγροτικές περιοχές ήταν άτεκνες (p=0.019), είχαν γέννησαν σε πιο νεαρή ηλικία (p=0.010), είχαν κάνει λιγότερες αμβλώσεις(p<0.001), είχαν θηλάσει περισσότερο(p=0.038), κατανάλωναν συχνότερα κόκκινο κρέας (p<0.001) αλλά δεν ήταν πιο παχύσαρκες από τις γυναίκες που ζούσαν στις πόλεις. Επιπλέον, οι γυναίκες από τις αστικές περιοχές είχαν χρησιμοποιήσει τις ορμόνες για να καταστείλουν τη γαλακτοπαραγωγή (p=0.001) και τα από του στόματος αντισυλληπτικά (p=0.001), συχνότερα από τις γυναίκες των αγροτικών περιοχών. Συμπεράσματα Η παχυσαρκία και η όψιμη ηλικία πρώτης τελειόμηνης κύησης φαίνονται να είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του μαστού στις γυναίκες της Κρήτης. Αντίθετα οι αποβολές ή και εκτρώσεις φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο. Η μελέτη δεν επιβεβαίωσε ότι οι γνωστοί ορμονοεξαρτώμενοι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού διαφέρουν σε σχέση με την ανάπτυξη HER-2/neu θετικών ή HER-2/neu αρνητικών καρκίνων στο μαστό. Μοναδική εξαίρεση αποτέλεσε η παχυσαρκία όπως αυτή μετρήθηκε με το Δείκτη Μάζας Σώματος. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων για να εξετάσουν πώς αυτοί οι ενδεχομένως τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του μαστού αλληλεπιδρούν με μοριακούς βιολογικούς δείκτες όπως το ογκογονίδιο HER-2/neu και οδηγούν στην καρκινογένεση. Παράλληλα, υπήρξαν μερικές διαφορές στο προφίλ των παραγόντων κινδύνου μεταξύ των γυναικών από τις αστικές και αγροτικές περιοχές που μπορούν να απεικονίσουν τις αλλαγές στις συνήθειες τρόπου ζωής λόγω στην κοινωνικοοικονομική πρόοδο. Εάν αυτές οι αλλαγές θα αυξήσουν την εμφάνιση καρκίνου του μαστού στο νησί πρέπει να δειχτεί σε μια μελλοντική μελέτη.
(EL)
Background Several researchers have claimed that classification of tumours on the basis of HER-2/neu overexpression or amplification may define a subset of breast cancer in which the net effect of a risk factor could be rather more obvious and its impact on breast cancer development more clear. We decided to investigate, in a group of patients from a geographical area with a low incidence of breast cancer, whether HER-2/neu positive tumours are correlated with established or suspected risk factors for breast cancer and thus to identify distinct subgroups of high risk women. We also examine the differences on breast cancer risk profile between younger and older Cretan women and between women living in the rural and urban areas of the island. Methods This study analysed data from patients who attended the Breast Unit at the University Hospital of Heraklion, Crete, Greece between 1990 and 2002. 509 Cretan women with incident, histological confirmed breast cancer, compared with 566 Cretan women referred to the unit for screening or minor breast problems and they never developed breast neoplasm until data were analyzed. The overexpression of the HER-2/neu protein was further detected in a sample of 384 women with breast cancer. Risk factor data were obtained from each subject by personal interviews using a structured questionnaire. The detection and scoring of the HER-2/neu protein, estrogen and progesterone receptor expression were performed using immunochemistry. Odds ratios and 95% confidence intervals were determined by chi-square test and logistic regression analysis. Case-case odds ratios were calculated in order to reveal the risk heterogeneity between HER-2/neu+ and HER-2/neu-tumours and case-control analyses to measure the magnitude of the correlation. Separate analyses were performed for premenopausal and postmenopausal women and according to age and estrogen receptor status. Results In multivariate analysis without HER-2/neu stratification, an increased breast cancer risk was associated with only four of the factors examined: use of oral contraceptives (OR=4.40, 95%C.I: 1.46-13.28), use of HRT (OR=7.34, 95%C.I: 2.03-26.53), an age at first full pregnancy more than 23 years (OR=1.91, 95%C.I: 1.29-2.83) and body mass index more than 29 kg/m2 (OR=3.13, 95%C.I: 2.02-4.84). Additionally, a history of abortion or miscarriage (OR=0.56, 95%C.I: 0.38-0.82) was correlated with a decreased risk of breast cancer. In the case to case comparison only BMI >29 kg/m2 revealed a relative connection that was stronger with positive than with negative HER-2/neu tumours (ratio of ORs=2.23, 95%C.I: 1.20-4.15, p=0.011). This may indicate evidence of heterogeneity of a rather significant degree for this factor. In the ER negative group an age at first full pregnancy >23 years and a BMI >29 kg/m2 were associated with an increased risk in both HER-2/neu groups, but the association was significantly stronger for the latter factor in the positive HER-2/neu tumours (ratio of ORs =2.46, 95%CI: 0.97-6.21). Additionally, women living in the rural areas were less nulliparous (p=0.019), gave births at an earlier age (p=0.010), had less abortions, (p<0.001), breastfed more(p=0.038), consumed red meat more often(p<0.001) but they were not more obese than women who were living in the cities. On the other hand, women from urban areas had used hormones to suppress lactation (p=0.001) and oral contraceptives (p=0.001), more frequently than the women from the rural areas. Conclusions Obesity and late age of first birth were the most significant risk factors in the Cretan female population of this study, while only abortion played a protective role. Nevertheless, this study did not confirm that the established or putative hormonal breast cancer risk factors differ regarding their relations with HER-2/neu+ versus HER-2/neu- breast tumours, with the exception of increased BMI. Further innovative studies with larger sample sizes are needed to examine how the status of these potentially modifiable breast cancer risk factors interacts with biological markers such as HER-2/neu oncoprotein leading to carcinogenesis at the end. There were some differences on risk factors profile between women from urban and rural areas which may reflect changes in lifestyle habits due to socioeconomic progress. Whether these changes would increase breast cancer incidence on the island remains to be seen in a future study.
(EN)
University of Crete
