Εισαγωγή:
Tα περισσότερα όργανα και δομές του αναπτυσσόμενου εμβρύου σχηματίζονται τους
πρώτους μήνες μετά τη σύλληψη. Για το λόγο αυτό, το πρώτο τρίμηνο της κύησης θεωρείται
ένα κρίσιμο χρονικό διάστημα της εμβρυικής ανάπτυξης, ιδιαίτερα επιρρεπές σε επιβλαβείς
παράγοντες, οι οποίοι είναι είτε ενδογενείς, είτε εξωγενείς. Εκτός από τη διατροφή και
άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, η παχυσαρκία της μητέρας πριν την κύηση έχει
συσχετισθεί, την τελευταία δεκαετία, με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικών
νοσημάτων στους απογόνους, όπως παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία και διαταραγμένη ανοχή
γλυκόζης, αλλά και αυξημένη εμφάνιση νευροψυχιατρικών διαταραχών στην παιδική ηλικία
και στην ενήλικο ζωή. Πέραν της παχυσαρκίας, κατά την κύηση δεν έχει μελετηθεί επαρκώς
μέχρι σήμερα η επίδραση άλλων παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου και ιδιαιτέρως,
των παραγόντων εκείνων του ενδομητρίου περιβάλλοντος οι οποίοι επηρρεάζουν την
ανάπτυξη του λιπώδους ιστού και του νευρικού συστήματος στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
Παραδείγματος χάριν, αν και είναι γνωστό ότι τα επίπεδα βιταμίνης D της μητέρας
αποτελούν σημαντικό παράγοντα για την ομαλή ανάπτυξη των οστών και του μυικού
συστήματος του εμβρύου, λίγα είναι γνωστά για τον πιθανό ρόλο της βιταμίνης D στην
εναπόθεση του λίπους και την νευροανάπτυξη των απογόνων.
Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν να διερευνήσει το ρόλο παραγόντων του μεταβολικού
συνδρόμου της μητέρας και των επιπέδων 25(ΟΗ)-βιταμίνης D στο 1ο τρίμηνο κύησης με τη
σωματική ανάπτυξη και νευροανάπτυξη παιδιών ηλικίας 4 ετών στην Κρήτη, στο πλαίσιο της
Μελέτης Μητέρας-Παιδιού Κρήτης, Μελέτη ΡΕΑ.
Ειδικοί στόχοι:
1. Να μελετηθεί η σχέση παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στις εγκύους, στο 1ο
τρίμηνο κύησης με την σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση παραγόντων
καρδιαγγειακού κινδύνου σε παιδιά ηλικίας 4 ετών.
2. Να μελετηθεί η σχέση παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στις εγκύους, στο 1ο
τρίμηνο κύησης με την νευροανάπτυξη παιδιών ηλικίας 4 ετών. 3. Να μελετηθεί η σχέση των επιπέδων 25(ΟΗ)D στις εγκύους, στο 1ο τρίμηνο κύησης
με την σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου
σε παιδιά ηλικίας 4 ετών.
4. Να μελετηθεί η σχέση των επιπέδων 25(ΟΗ)D στις εγκύους, στο 1ο τρίμηνο κύησης
με την νευροανάπτυξη παιδιών ηλικίας 4 ετών.
Μεθοδολογία:
Ο πληθυσμός της παρούσας διατριβής προέρχεται από την προοπτική μελέτη Μητέρας-
Παιδιού «Ρέα», στην οποία εντάχθηκαν έγκυες κατά τη διάρκεια ενός έτους (Μάρτιος 2007-
Φεβρουάριος 2008). Ο σχεδιασμός της μελέτης περιλάμβανε 3 διαδοχικές συναντήσεις με τις
εγκύους μέχρι και τον τοκετό και εν συνεχεία ακολούθησε παρακολούθηση των παιδιών με
συνεντεύξεις και δειγματοληψία αίματος στους 9 μήνες, στους 18 μήνες, στα 4 και στα 6 έτη
ζωής. Η συλλογή των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ερωτηματολογίων, τη
συλλογή και φύλαξη βιολογικών δειγμάτων και την κλινική εξέταση των εγκύων και των
παιδιών τους. Οι μητέρες εκτιμήθηκαν κλινικά στο 1ο τρίμηνο της κύησης, κατά τη διάρκεια
της γυναικολογικής εκτίμησης για το 1ο υπερηχογράφημα του εμβρύου, με προσδιορισμό
του ύψους και του βάρους από ειδικά εκπαιδευμένους εξεταστές. Ταυτόχρονα συλλέχτηκαν
πληροφορίες για το βάρος των εγκύων πριν την εγκυμοσύνη και υπολογίστηκε ο δείκτης
μάζας σώματος προ της κύησης. Στην ίδια συνέντευξη εκτιμήθηκε η συστολική και
διαστολική πίεση και συλλέχθηκαν βιολογικά δείγματα για τον προσδιορισμό των
συγκεντρώσεων σακχάρου, λιπιδίων και 25(ΟΗ)-βιτ D των εγκύων.
Στα 4 έτη παρακολούθησης, ειδικά εκπαιδευμένοι ερευνητές πεδίου, ακολουθώντας
συγκεκριμένα πρωτοκολλα, μέτρησαν το βάρος, το ύψος, την περίμετρο μέσης, τις
δερματικές πτυχές και την αρτηριακή πίεση των παιδιών, ενώ ταυτόχρονα συλλέχθηκαν
βιολογικά δείγματα για τον προσδιορισμό των λιπιδίων στην προσχολική ηλικία. Επιπλέον
στα 6 έτη, το ποσοστό λίπους των παιδιών εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της βιοηλεκτρικής
αντίστασης (BIA). Όσον αφορά την ψυχοκινητική ανάπτυξη των παιδιών στα 4 έτη ζωής,
ειδικά εκπαιδευμένοι ψυχολόγοι την αξιολόγησαν χρησιμοποιώντας τις Κλίμακες Εκτίμησης
Παιδικών Δεξιοτήτων (McCarthy Scales of Children's Abilities). Επίσης η αξιολόγηση
διαταραχών στη συμπεριφορά των παιδιών έγινε με τη συμπλήρωση από τις μητέρες ειδικών
ερωτηματολογίων που αφορούσαν τις δυνατότητες και τις δυσκολίες συμπεριφοράς των
παιδιών τους (SDQ questionnaire), καθώς και την εκδήλωση συμπτωμάτων ελείμματος προσοχής-υπερκινητικότητας (ADHD Test) στην προσχολική ηλικία. Τα δεδομένα που
συλλέχθηκαν αναλύθηκαν με πολυπαραγοντικά μοντέλα γραμμικής και λογιστικής
παλινδρόμησης.
Αποτελέσματα:
1) Κατά τη διερεύνηση της επίδρασης παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στο 1ο
τρίμηνο κύησης με καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου παιδιών προσχολικής
ηλικίας βρήκαμε ότι ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος της μητέρας πριν την
εγκυμοσύνη (υπέρβαρες/ παχύσαρκες) συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπέρβαρου
ή παχύσαρκου παιδιού στα 4 έτη ζωής, καθώς και αυξημένο κίνδυνο κεντρικής
παχυσαρκίας και αυξημένης ποσότητας λιπώδους μάζας στην προσχολική ηλικία.
Επίσης αύξηση της συγκέντρωσης της ολικής χοληστερόλης της μητέρας στο 1ο
τρίμηνο κύησης κατά 40mg/dl βρέθηκε να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
υπέρβαρου/παχύσαρκου παιδιόυ και αυξημένο πάχος των δερματικών πτυχών στα 4
έτη ζωής. Η συσχέτιση αυτή παρέμεινε στατιστικά σημαντική και ύστερα από έλεγχο
διαφόρων συνεπιδρώντων μεταβλητών, συμπεριλαμβανομένου του δείκτη μάζας
σώματος της μητέρας πριν την κύηση. Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα διαστολικής
πίεσης της μητέρας, στο 1ο τρίμηνο κύησης, βρέθηκε να συσχετίζονται με αυξημένες
παραμέτρους παχυσαρκίας των απογόνων στα 4 έτη ζωής.
2) Από το σύνολο των παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στο 1ο τρίμηνο κύησης
που μελετήσαμε, μόνο η παχυσαρκία της μητέρας πριν την κύηση βρέθηκε να
συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη επίδοση στην αντιληπτική, στην αριθμητική
και στη γενική γνωστική ικανότητα καθώς και στις επιτελικές λειτουργίες του
μετωπιαίου λοβού των απογόνων στα 4 έτη ζωής. Επίσης η παχυσαρκία της μητέρας
πριν την κύηση βρέθηκε να συσχετίζεται με αύξηση της εμφάνισης διαταραχών
συμπεριφοράς και εκδήλωσης συμπτωμάτων ελλειματικής προσοχής-
υπερκινητικότητας των παιδιών στα 4 έτη ζωής. Οι ανωτέρω συσχετίσεις παρέμειναν
σημαντικές και μετά από τον έλεγχο διάφορων συγχυτικών παραγόντων,
συμπεριλαμβανομένου του δείκτη μάζας σώματος του πατέρα.
3) Κατά τη διερεύνηση της επίδρασης των συγκεντρώσεων της 25(OH) βιτ D στο 1ο
τρίμηνο κύησης στην υγεία των παιδιών προσχολικής ηλικίας, βρέθηκε ότι τα 2/3 των
γυναικών που συμμετείχαν στη μελέτη μας έπασχαν από ανεπάρκεια βιταμίνης D. Οι
απόγονοι γυναικών με επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D στο χαμηλότερο τριτημόριο είχαν σημαντικά αυξημένο BMI SD score, αυξημένη κεντρικού τύπου παχυσαρκία και
υψηλότερο ποσοστό λίπους στα 4 έτη ζωής, συγκρινόμενοι με τους απογόνους
γυναικών με υψηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D, στο πρώτο μισό της κύησης.
4) Σε αντίθεση, τα υψηλά επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D της μητέρας στο 1ο τρίμηνο της
κύησης φάνηκε να προστατεύουν από την ανάπτυξη διαταραχών στη συμπεριφορά
παιδιών προσχολικής ηλικίας, καθώς οι απόγονοι μητέρων με επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D
στο υψηλότερο τριτημόριο είχαν σηματικά λιγότερα συμπτωμάτα υπερκινητικότητας-
παρορμητικότητας και γενικά λιγότερα συμπτωμάτα ελλειματικής προσοχής (ADHD)
καθώς και λιγότερα προβλήματα συμπεριφοράς στα 4 έτη ζωής, συγκρινόμενοι με
απογόνους μητέρων με χαμηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D στην κύηση. Οι ανωτέρω
συσχετίσεις παρέμεναν σημαντικές ύστερα από τον έλεγχο διαφόρων συγχυτικών
παραγόντων συμπεριλαμβανομέενου του δείκτη μάζας σώματος της μητέρας πριν την
κύηση και ήταν πιο ισχυρές στα κορίτσια από ότι στα αγόρια.
Συμπεράσματα: Συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι τα
μεταβολικά νοσήματα της μητέρας και τα επίπεδα βιταμίνης D στο 1ο τρίμηνο της κύησης,
παίζουν σημαντικό ρολο στην εκδήλωση παχυσαρκίας και διαταραχών στην νευροανάπτυξης
παιδιών προσχολικής ηλικίας, ανεξάρτητα από κοινωνικοδημογραφικούς και γενετικούς
παράγοντες. Τα ευρήματα αυτά είναι ιδιαίτερα σημαντικά για τη δημόσια υγεία καθώς οι
ανωτέρω παράγοντες είναι δυνατόν να τροποποιηθούν με τον κατάλληλο σχεδιασμό
στρατηγικών πρόληψης και παρέμβασης, ιδιαίτερα σε ευπαθείς πληθυσμούς. Περαιτέρω
παρακολούθηση των παιδιών σε μεγαλύτερες ηλικίες είναι απαραίτητη, προκειμένου να
επιβεβαιωθούν και ισχυροποιηθούν τα παραπάνω συμπεράσματα.
(EL)
Introduction:
Most organs and structures of the developing fetus are formed in the first months after
conception. Therefore, early pregnancy is highly recognized as a time period with significant
susceptibility to an adverse intrauterine environment. Beyond nutrition and other
environmental risk factors, maternal pre-pregnancy obesity has been associated with
increased risk of offspring obesity, adverse lipid profile and impaired glucose tolerance as
well as neurodevelopmental disorders in childhood and adulthood. However, little is known
about the potential impact of other parameters of the metabolic syndrome in early pregnancy
on metabolic programming and neurodevelopment in the offspring. Additionally, maternal
vitamin D levels are considered an essential biological factor for intrauterine skeletal growth
and muscle development, but limited data exist so far on the potential impact of circulating
vitamin D on offspring adiposity and mental development.
We aimed to investigate in greater detail the effect of metabolic dysregulation and maternal
25(OH)D levels in early pregnancy with multiple offspring metabolic and neuropsychological
outcomes at 4 years of age, in a prospective pregnancy cohort in Crete, Greece.
Specific Objectives:
1) To investigate the impact of components of metabolic syndrome in early pregnancy
on offspring cardiometabolic traits at 4 years of age.
2) To evaluate the role of components of metabolic syndrome in early pregnancy in
psychomotor development, and behavioral difficulties at 4 years of age.
3) To investigate the association of 25(OH)D levels in early pregnancy on offspring
cardiometabolic traits at preschool age.
4) To examine the impact of 25(OH)D levels in early pregnancy on cognitive and
psychomotor development at preschool age.
Methods: Our study population was part of the “Rhea” study, a prospective pregnancy
cohort, at the prefecture of Heraklion, Crete, Greece. Pregnant women were recruited at the
time of the first ultrasound examination, during the twelve-month period from February 2007
until February 2008. Women were contacted again at various times during pregnancy, at birth, and for child’s follow-up at 9th, 18th months, and at 4 and 6 years of age. Face-to face
completed questionnaires together with self-administered questionnaires and medical records
were used to obtain information on dietary, environmental, and psychosocial exposures
during pregnancy and early childhood. Maternal pre-pregnancy BMI was calculated by
maternal height, measured at the first prenatal visit, and pre-pregnancy weight, as reported at
the first ultrasound visit. At the first prenatal visit trained examiners measured maternal blood
pressure levels, and collected maternal serum samples for maternal glucose, lipid and
25(OH)D measurements. At 4 years of age data on child anthropometry, blood pressure
measures, and serum samples for offspring lipid measurements were collected by specially
trained research assistants, according to standard operating procedures. Αdditionally, at 6
years follow up offspring body composition was estimated, by a bioelectric impedance
analysis (BIA). Moreover, children’s cognitive and motor function at 4 years of age was
evaluated by two trained psychologists through the McCarthy Scales of Children Abilities.
Behavioral difficulties were assessed by Strengths and Difficulties Questionnaire and
Attention Deficit Hyperactivity Disorder Test, completed by mothers. Adjusted associations
were obtained via multivariable linear and logistic regression analyses.
Results: 1) In the analysis of the relationship between components of metabolic syndrome in
early pregnancy and cardiometabolic traits at preschool age, we found that maternal
overweight/obesity pre-pregnancy was associated with increased risk of offspring
overweight/obesity, central adiposity, and greater fat mass at 4 years of age, predominantly in
girls. In addition, an increase of 40mg/dl in fasting serum cholesterol levels in early
pregnancy was also associated with increased risk of overweight/obesity and fat mass in
preschoolers. The associations remained the same after adjustment for several maternal and
child characteristics, including maternal BMI. Seemingly a significant positive association
was observed between higher levels of maternal diastolic blood pressure and adiposity
measures at 4 years of age. 2) Among maternal metabolic diseases examined, only maternal
overweight/obesity pre-pregnancy was associated with a significant score reduction in
perceptual performance, quantitative ability, general cognitive function, and executive
functions at 4years of age. In addition maternal overweight/obesity pre-pregnancy was
associated with significant increment in behavioral problems and ADHD-like symptoms at
preschool age. The observed associations remained significant after adjustment for several
confounders, including paternal BMI. 3) In our analysis for the impact of maternal 25(OH)D status on offspring health outcomes at preschool age, about two-thirds of participating women
suffered from vitamin D deficiency in the first half of pregnancy. Offspring of mothers with
25(OH)D levels in the lower tertile had significantly increased BMI SD score, central
adiposity and body fat percentage at 4 years of age, compared to offspring of mothers with
higher 25(OH)D levels. 4) In contrast increased maternal 25(OH)D levels in early pregnancy
seemed to protect from behavioral problems in early childhood, as offspring of women with
25(OH)D levels in the high tertile had significantly decreased hyperactivity/impulsivity and
total ADHD-like symptoms, as well as decreased total behavioral difficulties at 4 years of
age, compared to offspring of women with 25(OH)D levels in the low tertile. Τhe observed
associations remained the same after adjustment for several confounders and maternal BMI,
and were more pronounced in girls than in boys.
Conclusions: In summary, findings in the present thesis support the view that maternal
metabolic dysregulation and vitamin D status in early pregnancy may have an important
impact on offspring adiposity measures and neurodevelopmental outcomes in early
childhood, independently of sociodemographic and family parameters. Our results may have
important public health implications, as the examined exposures are modifiable risk factors
and may be prevented with appropriate awareness and guidance. Further follow-up of this
cohort will allow to determine whether our findings persist at later ages.
(EN)
University of Crete
