Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης συνιστά μια διαταραχή προκαλούμενη από ανεπαρκή σύνθεση ή/και απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η συχνότητα εμφάνισής της στον παιδιατρικό πληθυσμό ισούται με 1 ανά 4.000 έως 10.000 άτομα. Η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης μπορεί να συνοδεύεται και από έλλειψη άλλων υποφυσιακών ορμονών, ενώ εκτός από γενετικά, ιδιοπαθή αίτια μπορεί να οφείλεται σε τραύμα, όγκο, ακτινοβόληση κρανίου κ.ά. Ο χαμηλός ρυθμός ανάπτυξης κατά την παιδική ηλικία αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά για τη διάγνωση της διαταραχής, ενώ η θεραπεία πραγματοποιείται με χορήγηση ανασυνδυασμένης (παρασκευασμένης βιοτεχνολογικά) αυξητικής ορμόνης.
Η μεταβολομική, αποτελώντας τα τελευταία χρόνια έναν από τους περισσότερο ταχέως αναπτυσσόμενους κλάδους των omic- επιστημών, συνιστά μια δυναμική προσέγγιση για την εις βάθος κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών, ενώ μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στην πρόγνωση και έγκαιρη διάγνωση των ασθενειών. Στόχος της είναι η ταυτοποίηση και η ποσοτικοποίηση ενώσεων μικρού μοριακού βάρους, οι οποίες προκύπτουν ως παράγωγα χημικών αντιδράσεων στο εσωτερικό ενός κυττάρου, ιστού, οργάνου ή ολόκληρου οργανισμού, και η εύρεση της διαφοροποίησης των επιπέδων αυτών σε περίπτωση παθολογικών καταστάσεων. Εξαιτίας της πολυπλοκότητας του μεταβολώματος, η οποία αντανακλά πλήρως τη φαινοτυπική εικόνα ενός οργανισμού, η ερμηνεία των δεδομένων μεταβολομικής καθίσταται ιδιαίτερα δυσχερής διαδικασία. Η χρήση της φασματοσκοπίας NMR στην ανάλυση βιολογικών δειγμάτων συνιστά μια μη καταστρεπτική τεχνική προσφέροντας ευαισθησία, επαναληψιμότητα και ελάχιστη προετοιμασία του εκάστοτε δείγματος.
Σκοπός της παρούσας μελέτης τίθεται ο χαρακτηρισμός του μεταβολικού προφίλ παιδιών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, η επίδραση της χορήγησης αυξητικής ορμόνης στο μεταβολικό προφίλ των ασθενών και η διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων μεταξύ των στατιστικά σημαντικών μεταβολιτών και του παράγοντα IGF-1. Δείγματα πλάσματος, ορού και ούρων συλλέχθηκαν από 22 παιδιά διαγνωσμένων με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης και από 48 υγιή άτομα αντίστοιχης ηλικιακής κλίμακας στο τμήμα Παιδοενδοκρινολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Τα πειραματικά δεδομένα υποβλήθηκαν σε μεθόδους πολυμεταβλητής και μονομεταβλητής στατιστικής ανάλυσης. Τα ευρήματα της εργασίας στοιχειοθετούν ένα διαφοροποιημένο μεταβολικό προφίλ των παιδιών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης χαρακτηριζόμενο από υψηλά επίπεδα κετονοσωμάτων, κρεατίνης και γαλακτικού οξέος στα παράγωγα του αίματος και διαφοροποιημένα επίπεδα 3 υδροξυισοβαλερικού οξέος, κρεατίνης, γλυκίνης, διμεθυλαμίνης, 1-μεθυλονικοτιναμιδίου, 2 υδροξυισοβουτυρικού οξέος, Ν-οξειδίου τριμεθυλαμίνης και τυροσίνης στα ούρα. Κατά τη διάρκεια της τρίμηνης θεραπείας των ασθενών παιδιών οι αλλαγές που ανιχνεύθηκαν στα επίπεδα των μεταβολιτών ήταν μικρότερης στατιστικής σημαντικότητας, ενώ η ανάλυση-συσχέτισης κατά Pearson μεταξύ των σχετικών συγκεντρώσεων των μεταβολιτών και των τιμών IGF-1 ανέδειξε πως τα επίπεδα ορού της γλουταμίνης παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον παράγοντα IGF-1 τόσο πριν όσο και κατόπιν έναρξης της θεραπευτικής αγωγής.
Growth Hormone Deficiency (GHD) is a disorder caused by inadequate synthesis and/or secretion of growth hormone (GH) from the anterior pituitary gland. GHD approximately, affects one in every 4.000 to 10.000 children and includes a group of disorders with various etiologies. Complete GHD may be the result of surgical removal of pituitary gland in the case of a tumor (e.g., craniopharyngioma) or GH gene deletion. Many other causes, affecting the GH gene or other pituitary transcription factors involved in GH secretion may result in partial deficiency, usually defined by the results of GH provocation clinical tests. The most prevalent clinical sign of GHD in children is growth failure, which is translated to short stature or/and slowed growth in height and its therapy involves subcutaneous injections of recombinant human GH.
Metabolomics, considered one of the most developing fields of omic-sciences over the last few years, is a powerful approach for in-depth understanding of biological mechanism of diseases, and may enhance our diagnostic and prognostic potential. It deals with the characterization and quantification of small molecules, within biological systems, such as cells, tissues, organs or an entire organism and the differentiation of their levels appearing in cases of pathological situations. Due to the variation of the metabolome throughout an individual’s lifespan, describing the physiological state, the interpretation of metabolomics data is a challenging task. However, such data are still rich in biological information. NMR-based analysis of complex biological samples is a non-destructive technique providing sensitivity, repeatability, and demanding limited sample preparation.
The aim of this study was to characterize the metabolic profile of GHD children, examine the effect of GH administration on the metabolic signature, using the Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy and investigate the correlations between metabolites and IGF-1. Plasma, serum, and urine samples were collected from twenty-two children diagnosed with GHD and forty-eight age matched controls from the Pediatric Endocrinology Unit of the University Hospital of Patras. Experimental data were examined by both multivariate and univariate statistical analysis. The results of this pilot study revealed a different metabolic fingerprint of children with GHD characterized by higher blood levels of ketone bodies, creatine and lactate and differentiated urine levels of 3-hydroxyisovaleric acid, creatine, glycine, dimethylamine, 1-methylnicotinamide, 2-hydroxyisobutyrate acid, TMAO and tyrosine. After the initiation of GH treatment, the detected alterations in the metabolite patterns were subtle and of minor discriminative statistical power. Furthermore, Pearson’s correlation analysis, which was conducted using the values of IGF-1 and the semiquantitative data of univariate analysis about the levels of the examined metabolites, revealed that the levels of glutamine in serum are significantly and positive correlated with IGF-1 both before and after GH treatment.
Πανεπιστήμιο Πατρών
