Η ογκογενής οστεομαλακία είναι ένα σπάνιο παρανεοπλαστικό σύνδρομο που
χαρακτηρίζεται από πλημμελή επιμετάλλωση του παραγόμενου οστεοειδούς λόγω της
αυξημένης νεφρικής αποβολής του φωσφόρου. Συνήθως οφείλεται σε καλοήθεις όγκους
μικρών διαστάσεων, που εμφανίζονται κυρίως στα οστά και στα μαλακά μόρια των
άκρων. Παρόλο που ο Prader το 1959 ήταν ο πρώτος που πρότεινε την ιδέα ότι η
απώλεια φωσφόρου στην ογκογενή οστεομαλακία πιθανόν να οφείλεται σε έναν
εκκρινόμενο από τον όγκο παράγοντα, έπρεπε να φτάσουμε στο 1994 και στον Cai
για να αποδειχθεί αυτή η θεωρία, και στο 2000 για να αναγνωριστεί αυτός ο
παράγοντας σαν ο FGF-23. Πρόκειται για μια πρωτεΐνη που ανήκει στην
υπεροικογένεια των ινοβλαστικών αυξητικών παραγόντων, και συμπεριφέρεται σαν
ένας ενδοκρινής παράγοντας. Αναστέλλει την έκφραση των συμμεταφορέων νατρίου-
φωσφόρου στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο, μειώνοντας έτσι την νεφρική απορρόφηση
του φωσφόρου. Επίσης μειώνει την έκφραση της 1-α υδροξυλάσης και αυξάνει αυτή
της 24-υδροξυλάσης στους νεφρούς, και οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα καλσιτριόλης.
Με τον τρόπο αυτό καταστέλλει την εντερική απορρόφηση του φωσφόρου και εντείνει
την υποφωσφοραιμία. Για την δράση του αυτή απαραίτητη είναι η δράση της
πρωτεΐνης Klotho, η οποία βοηθά στην σταθεροποίηση της ένωσης του FGF-23 με τον
υποδοχέα του. Τα τελευταία χρόνια έχουν ανακαλυφθεί και άλλοι παράγοντες που
εμπλέκονται στην παθογένεια της ογκογενούς οστεομαλακίας. Αυτοί περιλαμβάνουν
τις εξωκυττάριες φωσφογλυκοπρωτεΐνες της θεμέλιας ουσίας, τον παράγοντα FGF-7
και την frizzled related πρωτεΐνη 4. Οι ασθενείς με ογκογενή οστεομαλακία
τυπικά παρουσιάζονται με επιδεινούμενη μυϊκή αδυναμία, σκελετικά άλγη και
επαναλαμβανόμενα κατάγματα των μακρών οστών. Στα παιδιά εμφανίζονται ραχιτικού
τύπου αλλοιώσεις, καθυστέρηση στην ανάπτυξη, διαταραχές στην βάδιση καθώς και
βλαισογονία ή ραιβογονία. Εργαστηριακά παρατηρείται υποφωσφοραιμία λόγω της
αυξημένης αποβολής φωσφόρου από τους νεφρούς, φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου
στον ορό και παραδόξως φυσιολογικά, δεδομένης της υποφωσφοραιμίας, επίπεδα
25-ΟΗ βιταμίνης-D. Η διάγνωση των όγκων που εμπλέκονται στην ογκογενή
οστεομαλακία συνήθως είναι δυσχερής, μιας και λόγω του μικρού τους μεγέθους
είναι εύκολο να παραβλεφθούν σε αξονική ή μαγν
ητική τομογραφία. Καλύτερα αποτελέσματα παρατηρούνται με την χρήση
σπινθηρογραφήματος με ανάλογα σωματοστατίνης, μιας και ένα μεγάλο ποσοστό των
όγκων αυτών εκφράζουν τους υποδοχείς αυτής. Εξίσου καλά αποτελέσματα
παρατηρούνται με την χρήση PET/CT με ή χωρίς την χρήση αναλόγων
σωματοστατίνης. Η αντιμετώπιση της ογκογενούς οστεομαλακίας είναι κατά βάση
χειρουργική, με την εκτομή των όγκων να αποτελεί την θεραπεία εκλογής. Οι όγκοι
θα πρέπει να αφαιρούνται με όσο τον δυνατό πιο ευρεία όρια, για την αποφυγή
τοπικής υποτροπής. Τα επίπεδα του FGF-23 μειώνονται δραματικά μετά την
επέμβαση, και οι συγκεντρώσεις του φωσφόρου και της καλσιτριόλης επανέρχονται
σε φυσιολογικά επίπεδα εντός λίγων ημερών. Στις περιπτώσεις που ο όγκος δεν
μπορεί να ανευρεθεί ή δεν δύναται να αφαιρεθεί χειρουργικά η αντιμετώπιση της
νόσου είναι συμπτωματική. Τον πιο σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν τα συμπληρώματα
του φωσφόρου, τα οποία θα πρέπει να λαμβάνονται πολλαπλές φορές ημερησίως, μιας
και ο φώσφορος αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τους νεφρούς. Επίσης θα πρέπει να
λαμβάνονται και συμπληρώματα καλσιτριόλης, τόσο για την καλύτερη απορρόφηση του
φωσφόρου από τον γαστρεντερικό σωλήνα, όσο και για την αποφυγή του
δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι πιο νέες θεραπευτικές επιλογές
περιλαμβάνουν την χρήση του ασβεστομιμητικού φαρμάκου cinacalcet, καθώς και τη
χρήση αναλόγων σωματοστατίνης.
(EL)
Oncogenic osteomalacia is a rare paraneoplastic syndrome, characterized by
increased renal phosphate wasting, resulting in inadequate osteoid
mineralization. It is usually caused by small benign tumors located in the
bones or soft tissues of the extremities. Prader in 1959 was the first to
propose that the phosphate loss may be due to certain substances secreted by
the tumors. Cai in 1994 finally proved this theory and the agent was identified
in 2000 as FGF-23. FGF-23 belongs to the fibroblast growth factors superfamily
and behaves as an endocrine agent. It requires the co-receptor Klotho for its
action, as it strengthens the binding of FGF-23 with its receptor. It inhibits
the expression of the Na-P co-transporters in the proximal convoluted tubules
of the kidney, resulting in decreased phosphate reabsorption. It also inhibits
the expression of 1-a hydroxylase and increases that of 24-hydroxylase in the
kidneys. This effectively reduces the level of calcitriol, leading to decreased
intestinal phosphate reabsorption and accentuating the hypophosphatemia. In
recent years more agents implicated in oncogenic osteomalacia have been
identified, including FGF-7, frizzled-related protein 4 and matrix
extracellular phosphoglycoproteins (MEPE). Patients with oncogenic osteomalacia
typically present with worsening muscle weakness, bone pain and multiple
fractures. Pediatric patients can develop rickets, growth retardation, walking
disturbances and lower limb deformities. Hypophosphatemia due to renal
phosphate wasting is observed, with normal serum calcium concentration and
paradoxically normal, considering the hypophosphatemia, levels of 25(OH)
Vitamin D. The implicated tumors usually have small dimensions, making their
diagnosis problematic, as they can be easily overlooked in CT or MRI scans.
Better results can be observed with the use of whole body scans with
somatostatin analogs, as the greatest part of these tumors express somatostatin
receptors, as well as with PET/CT with or without somatostatin analogs. The
treatment of choice for oncogenic osteomalacia is surgical resection of the
tumor, with as wide margins as possible in order to avoid regional recurrences.
FGF-23 levels decrease drastically after the operation, and the concentration
of phosphate and calcitriol return to normal within a few days. When the tumor
cannot be localized or is not surgically resectable, symptomatic treatment is
initiated. Phosphate supplementation is the mainstay of treatment, with
multiple doses received daily, as phosphate is rapidly absorbed and cleared.
Calcitriol should also be received, in order to facilitate the intestinal
phosphate reabsorption as well as to avoid the development of secondary
hyperparathyroidism. The newer treatment approaches include the use of the
calciomimetic drug cinacalcet, as well as the use of somatostain analogs.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
