Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά σε ανάπτυξη στρατηγικών για τη σύνθεση
καινοτόμων αναλόγων αμινογλυκοζιτών που δυνητικά θα έχουν βελτιωμένη
αντιβιοτική δράση και εκλεκτικότητα πρόσδεσης στο αποκωδικοποιητικό κέντρο του
βακτηριακού ριβοσωματικού RNA (A-site). Αφού αναφερθούν αντιπροσωπευτικά
ανάλογα αμινογλυκοζιτών που υπάρχουν ήδη στη βιβλιογραφία, η προσοχή εστιάζεται
σε στρατηγικές σύνθεσης κατάλληλα υποκατεστημένων αναλόγων της
2-δεοξυστρεπταμίνης (2-DOS), η οποία και αποτελεί τον κεντρικό
διαμινοκυκλοεξιτολικό δακτύλιο στους περισσότερους φυσικούς αμινογλυκοζίτες.
Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην ορθογωνικότητα των προστατευτικών ομάδων όλων των
αναλόγων, ώστε να επιτευχθεί μεγαλύτερη ευελιξία στην υποκατάστασή τους.
Συγκεκριμένα, με πρώτη ύλη τον αμινογλυκοζίτη νεομυκίνη Β, ο οποίος έχει
σημαντική αντιβιοτική δράση, εξετάστηκαν εκτεταμένα κατάλληλοι συνδυασμοί
προστατευτικών ομάδων στο δακτύλιο της 2-DOS, ώστε να μπορεί να προκύψει κατά
βούληση περαιτέρω τροποποίησή της. Εν συνεχεία, έγινε εφαρμογή των ορθογωνικών
αυτών στρατηγικών στη σύνθεση αντιπροσωπευτικών μονο-, δι-, τρι- και τετρα-
υποκατεστημένων αναλόγων της 2-DOS. Παράλληλα κατά τη σύνθεση των νέων αναλόγων
της 2-DOS, έγινε χρήση των οξαζολιδινονών ως φαρμακοφόρων ομάδων, αλλά και της
1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης για την εισαγωγή τριαζολικού δακτυλίου. Σε
ορισμένα νεοσυντιθέμενα ανάλογα της 2-DOS εξετάστηκε η αντιβιοτική δράση με in
vitro πειράματα, τόσο στο σύνολο του βακτηριακού ριβοσώματος όσο και στο
αποκωδικοποιητικό του κέντρο (A-site), δίνοντας υποσχόμενα αποτελέσματα και τις
πρώτες χρήσιμες πληροφορίες για την περαιτέρω διερεύνηση της σχέσης δομής-
βιολογικής δραστικότητας.
(EL)
This thesis refers to the development of strategies concerning the synthesis of
novel aminoglycoside analogues that are expected to exhibit improved antibiotic
activity and binding selectivity towards the decoding site of the bacterial
ribosomal RNA (A-site). After quoting representative examples from the
literature, we focused on synthetic strategies of properly substituted
2-deoxystreptamine (2-DOS) analogues, since 2-DOS consists the
diaminocycloexitol core of most natural aminoglycosides. Great emphasis was
given to the orthogonal protection of all these analogues, in order to achieve
higher flexibility in their functionalization. Particularly, we used as
starting material the aminoglycoside neomycin B, which demonstrates
considerable antibiotic activity, and we examined in detail several suitable
combinations of protecting groups regarding the 2-DOS scaffold, in order to
accomplish further variability in the ring’s substitution. Furthermore, we
applied these orthogonal strategies on the syntheses of novel representative
mono-, di-, tri and tetra-substituted 2-DOS analogues. During these syntheses,
we utilized oxazolidinones as drug-carrier groups, as well as triazole rings
resulting from 1,3-dipolar cycloadditions. To evaluate the antibiotic activity
of selected examples of the newly synthesized 2-DOS analogues we employed in
vitro assays, concerning both the whole bacterial ribosome and the A-site. The
furnished biological results were promising and provided the first useful
information for further investigation of the prospective SAR studies
(Structure-Activity Relationship).
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
