δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
Σύνθεση και μελέτη μη φυσικών δομών που αλληλεπιδρούν με το ριβοσωμικό RNA
Το βακτηριακό ριβόσωμα αποτελεί τον βιολογικό στόχο αρκετών γνωστών
αντιβιοτικών με πιο χαρακτηριστική περίπτωση αυτή των αμινογλυκοζιτών. Οι
φαρμακευτικές ιδιότητες των τελευταίων οφείλονται στην ικανότητα ισχυρής
δέσμευσης τους με το rRNA, και συγκεκριμένα με το A-Site. Συνέπεια της
δέσμευσης αυτής είναι η παρεμπόδιση της σωστής λειτουργίας της πρωτεϊνοσύνθεσης
η οποία τελικά οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Ωστόσο παρά την εκτενή χρήση τους
κατά το παρελθόν, η αποτελεσματικότητα τους σήμερα παρουσιάζεται σημαντικά
υποβαθμισμένη λόγο της ολοένα και αυξανόμενης εμφάνισης ανθεκτικών βακτηριακών
σειρών. Στην διατριβή αυτή, στηριζόμενοι στην δομή των αμινογλυκοζιτών και
στοχεύοντας στην δημιουργία μιας νέας γενιάς αντιβιοτικών, πραγματοποιήθηκε
αρχικά ο σχεδιασμός και η σύνθεση μιας σειράς απλοποιημένων σπίρο-δικυκλικών
παραγώγων. Στην συνέχεια για τα πιο δραστικά παράγωγα πραγματοποιήθηκε η
προσθήκη κατάλληλων υποκαταστατών με αποτέλεσμα τη δημιουργία αναλόγων δεύτερης
γενιάς με σαφώς βελτιωμένες ιδιότητες. Επιπλέον αναπτύχθηκε και διερευνήθηκε
ένα νέο πρωτόκολλο ανίχνευσης των κοιλοτήτων δέσμευσης του RNA με μικρά μόρια.
Η δυνατότητα εφαρμογής μιας τέτοιας διεργασίας σε ενώσεις με φαρμακευτική δράση
θα διευκολύνει σημαντικά την εξακρίβωση του μηχανισμού δράσης τους καθώς και
την σύνθεση βελτιωμένων αναλόγων τους.
(EL)
The bacterial ribosome represents the biological target for a variety of known
antibiotics, aminoglycosides being the most characteristic example. The
pharmaceutical properties of aminoglycosides are due to their ability to bind
strongly to the bacterial A-site. This binding interferes with the mechanism of
protein synthesis and eventually results in cell death. Nevertheless, despite
their former universitality their effectiveness has been greatly diminished by
the increasing appearance of resistant bacterial strains. In this thesis,
aiming to a new generation of antibiotics based on the aminoglycoside
structures, we have designed and synthesized a series of novel, spiro-bicyclic
analogues. Selecting amongst the most promising analogues we proceeded to
further derivatization by means of proper substitution. The resulting second
generation products presented improved antibacterial properties. Furthermore we
envisioned and tested a new protocol for indentifying the binding sites of
small molecules within the RNA target. Being able to apply such a procedure to
molecules with pharmaceutical significance would lead to better clarification
of their mechanism of action and easier synthetic protocols of improved
analogues.
(EN)
*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.
Βοηθείστε μας να κάνουμε καλύτερο το OpenArchives.gr.
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
