δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
Σχεδιασμός καινοτόμων αναστολέων του ενζύμου της ρενίνης και της HIV-1 πρωτεάσης
Το σύνδρομο επίκτητης ανοσοποιητικής ανεπάρκειας (AIDS) και η υπέρταση,
αποτελούν δύο από τα σημαντικότερα προβλήματα της παγκόσμιας υγείας. Μέχρι
σήμερα, 27 εκατ. άτομα έχουν αποβιώσει από τον ιό HIV-1 (στοιχεία UNAIDS).
Επίσης, πάνω από 1 δισεκατομμύρια άτομα πάσχουν από υπέρταση. Μελέτες έχουν
υποδείξει την HIV-1 πρωτεάση και τη ρενίνη, ως βασικούς φαρμακευτικούς στόχους.
Η κατανόηση του μηχανισμού πρόσδεσης διαφορετικών εμπορικά διαθέσιμων φαρμάκων
αποτελεί βασικό στοιχείο για το σχεδιασμό νέων καινοτόμων αναστολέων. Σκοπός
της παρούσας εργασίας είναι η ανάλυση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ενζύμων
και των προσδετών με στόχο την πρόταση νέων φαρμακευτικών μορίων. Επίσης
σημαντικό τμήμα της εργασίας είναι η αναγνώριση κοινών λειτουργικών στοιχείων
(δημιουργία δεσμών υδρογόνου) στις δύο πρωτεΐνες. Η μελέτη στηρίχθηκε στη χρήση
διαφορετικών υπολογιστικών τεχνικών (πχ 3D-QSAR και μοριακή δυναμική). Ο
υπολογισμός της ενέργειας πρόσδεσης στα διάφορα σύμπλοκα της ρενίνης και της
HIV-1 πρωετάσης έγινε με τη χρήση της μεθόδου MM–PBSA ενώ η μέθοδος της
θερμοδυναμικής ολοκλήρωσης χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της επίδρασης
μεταλλάξεων στην πρόσδεση της σακουιναβίρης στην HIV-1 πρωτεάση. Ένα από τα
σημαντικότερα ευρήματα αποτέλεσε η αναγνώριση κοινών λειτουργικών στοιχείων των
ασπαρτικών πρωτεασών μέσω της ανάλυσης της επίδρασης των φαρμάκων νταρουναβίρης
(AIDS) και αλισκιρένης (υπέρταση) στα δύο ένζυμα. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω
από τη διττή ανασταλτική δράση του αντιδιαβητικού φαρμάκου καναφλιφλοζίνης στη
ρενίνη και στην HIV-1 πρωτεάση όπως προκύπτει από την ευνοϊκή μεταβολή
ελεύθερης ενέργειας στην πρόσδεση.
(EL)
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and hypertension present a public
health challenge worldwide. Hitherto, more than 27 million people have died
from HIV-1 infection (UNAIDS). Also, up to 1 billion people have developed some
form of hypertension. Studies have identified HIV-1 protease (HIV-1 PR) and
renin as the primary targets for drug design against AIDS and hypertension,
respectively. Understanding the binding mechanism of different commercially
available drugs offers valuable information for the design of novel inhibitors.
The aim of this study is to analyze the different interactions between ligands
and the enzymes and thus propose new inhibitors. Also, an important part of the
present project is dedicated to the identification of common functional aspects
(hydrogen bond interactions) in both proteins. Different computational
techniques (e.g. 3D-QSAR and molecular dynamics) have been used for this
purpose. The binding energy in the different renin and HIV-1 PR complexes has
been calculated with the MM–PBSA method. Thermodynamic integration has been
implemented for the analysis of the effect of mutations on the binding of
saquinavir in HIV-1 PR. Of great importance is the dual inhibition of the drugs
darunavir (AIDS) and aliskiren (hypertension) in both enzymes. This is further
supported by the inhibitory action of canagliflozin –an anti-diabetic agent– in
renin and in HIV-1 PR as it is depicted by the favoured ΔG binding values.
(EN)
*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.
Βοηθείστε μας να κάνουμε καλύτερο το OpenArchives.gr.
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
