Η πανδημία του SARS-CoV-2 φάνηκε σε πρώτη φάση να αναδεικνύει την ανάγκη παρασκευής φαρμάκων με βελτιωμένο αντιικό προφίλ. Παράλληλα, τα τελευταία χρόνια, τα φυσικά προϊόντα έχουν λάβει μεγάλη προσοχή ως προς το ζήτημα αναζήτησης νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων, εξαιτίας των διαφόρων βιοδραστικών τους συστατικών και της πιθανής αντιικής τους δράσης. Πιο συγκεκριμένα τα φυσικά προϊόντα της ελιάς, δεδομένης της εθνοφαρμακολογικής τους χρήσης έχουν αποδείξει τα οφέλη τους στην υγεία.
Τα φυσικά προϊόντα της ελιάς, όπως το ελαιόλαδο και το εκχύλισμα φύλλων, έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε βιοδραστικά μόρια όπως είναι η ολευρωπαιΐνη, η υδροξυτυροσόλη και η τυροσόλη, με ποικίλες βιολογικές δράσεις, κυρίαρχα αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και αντιβακτηριακή. Πρόσφατες έρευνες επίσης συνηγορούν και σε σημαντική αντιιική δράση, καθώς η η ολευρωπαιΐνη έχει επιδείξει δραστικότητα έναντι μιας σειράς ιών, συμπεριλαμβανομένων των ιών του αναπνευστικού συστήματος, όπως η γρίπη (influeza τύπου Α) αλλά και κάποιων τύπων κορονοϊού.
Στο πλαίσιο της πανδημίας COVID-19, έρευνες έδειξαν ότι ορισμένα συστατικά προερχόμενα από την ελιά μπορούν να παρεμβαίνουν σε κρίσιμα στάδια του κύκλου ζωής του ιού. Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν την αναστολή της εισόδου του ιού μέσω της παρεμπόδισης των αλληλεπιδράσεων των πρωτεϊνών αιχμής με τους υποδοχείς των κυττάρων του ξενιστή, την παρέμβαση στον πολλαπλασιασμό του ιού και τη διαμόρφωση της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή για τη μείωση της υπερβολικής φλεγμονής και του μεταβολικού καταρράκτη κυττοκινών. Επιπλέον, οι πολυφαινόλες της ελιάς έχουν αποδείξει την ικανότητα να ενισχύουν τους αμυντικούς μηχανισμούς του οργανισμού, ενισχύοντας ενδεχομένως την αντίσταση στις ιογενείς λοιμώξεις. Υπό αυτό το πρίσμα, το φυτοχημικό τμήμα της παρούσας εργασίας περιλαμβάνει το σχεδιασμό πέντε διαφορετικών πρωτοκόλλων απομόνωσης από εκχύλισμα φύλλων ελιάς και απόβλητα νερού ελαιοτριβείου. Οι ενώσεις αυτές περιλαμβάνουν την ολευρωπαιΐνη, την ολεοσίδη, την 11-μεθυλολεοσίδη, τη σεκολογανοσίδη και τις σεκοϊριδοειδείς λακτόνες. Επιπλέον, η παρούσα έρευνα διερευνά τα προϊόντα υδρόλυσης της ολευρωπαιΐνης, χρησιμοποιώντας τόσο χημικές όσο και ενζυμικές μεθόδους και αποσκοπεί στον εντοπισμό της πιο φιλικής προς το περιβάλλον και αποτελεσματικής προσέγγισης για την παραγωγή δευτερογενών μεταβολιτών.
Ο συνδυασμός συνθετικών μορίων με φυσικά προϊόντα με σκοπό την ενίσχυση της αντιικής δράσης αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση στην ανάπτυξη φαρμάκων. Το molnupiravir, ένα per os χορηγούμενο νουκλεοσιδικό ανάλογο με αντιιικές ιδιότητες, έχει κερδίσει την προσοχή ως πιθανή θεραπεία για το COVID-19. Στην παρούσα εργασία προτείνεται η σύζευξη του ολεοσίδη με το molnupiravir για τη δημιουργία ενός συνεργιστικού αντιιικούαναλόγου. Ο μηχανισμός δράσης του molnupiravir βασίζεται στην ικανότητά του να μιμείται είτε μια ψευδο-κυτιδίνη είτε μια ψευδο-ουριδίνη, προκαλώντας μεταλλαξογένεση στην ιική RNA πολυμεράση. Ξεκινώντας με την ουριδίνη, την 5-μεθυλοουριδίνη και τη θυμιδίνη ως θεμελιώδη συστατικά, η παρούσα εργασία περιγράφει την σύνθεση τριών αναλόγων που ενσωματώνουν το φυσικό προϊόν με τις αντίστοιχες βάσεις του DNA μέσω μιας συνθετικής πορείας τριών βημάτων, διερευνόντας παράλληλα πιθανές σχέσεις δομής-δράσης.
Συμπερασματικά, η συνθετική πορεία που παρουσιάζεται αποτελεί την πρόταση για την ανάπτυξη νέων νουκλεοσιδικών αντιικών αναλόγων, συνδυάζοντας την δράση του molnupiravir με αυτή των φυσικών προϊόντων. Περαιτέρω έρευνα με μελέτες molecular docking και βιολογικές δοκιμές είναι απαραίτητες προκειμένου να επιβεβαιωθεί αυτή η συνθετική προσέγγιση.
(EL)
The global epidemic caused by SARS-CoV-2, a novel coronavirus, has highlighted the critical need for improved antiviral methods. Natural products have received a lot of attention in the search for new treatment approaches because of their various bioactive components and possible antiviral capabilities. Natural products originating from Olea europaea have long been recognized for their health advantages.
Natural olive products, such as olive oil, olive leaf extract, and olive polyphenols, are high in bioactive compounds such oleuropein, hydroxytyrosol, and tyrosol. These chemicals have a variety of biological actions, such as antioxidant, anti-inflammatory, and antibacterial characteristics. Several components of olive natural products have been shown in recent research to have antiviral activity against a variety of viruses, including respiratory viruses like influenza and coronaviruses.
In the context of the COVID-19 pandemic, research has indicated that certain olive-derived compounds may interfere with crucial steps in the viral life cycle. These mechanisms include inhibition of viral entry by blocking spike protein interactions with host cell receptors, interference with viral replication, and modulation of the host immune response to reduce excessive inflammation and cytokine storms. Furthermore, olive polyphenols have demonstrated the ability to strengthen the body's defense mechanisms, potentially enhancing resistance to viral infections. With this conceptual framework in mind, the phytochemical segment of this thesis encompasses the design and implementation of five distinct isolation protocols aimed at extracting bioactive compounds from olive leaf extract and olive mill waste water. These compounds include oleuropein, oleoside, 11-methyl oleoside, secologanoside, and secoiridoid lactones. Furthermore, this research delves into elucidating the hydrolysis products derived from oleoside, employing both chemical and enzymatic methods. This exploration seeks to identify the most environmentally friendly and efficient approach for yielding secondary metabolites.
Combining synthetic molecules with natural products to enhance their antiviral properties is a promising approach in drug development. Molnupiravir, a synthetic nucleoside analog with antiviral properties, has gained attention as a potential treatment for COVID-19. In this thesis, a conjuction of natural olive oil products with molnupiravir is proposed to create a synergistic antiviral formulation. The primary mechanism of action of molnupiravir relies on its ability to mimic either a pseudo-cytidine or a pseudo-uridine, inducing mutagenesis in the viral RNA polymerase. Commencing with uridine, 5-methyluridine, and thymidine as foundational components, this thesis is dedicated to the development of three analogs that incorporate oleoside with their corresponding DNA bases via a one-pot three step synthetic route, while also investigating potential structure-activity relationships.
In conclusion, the synthetic-conjunction strategy presented herein offers a compelling hypothesis for the development of a novel antiviral therapy against COVID-19. By combining the synthetic precision of molnupiravir with the natural health-promoting properties of olive oil products, we anticipate the potential for a potent and well-tolerated treatment option for viral infections. Further research and validation with molecular docking studies and biological tests are essential to bring this synthetic approach to fruition.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
