Στόχοι: (1) Αξιολόγηση των διαφορών στην ενδοαυλική συμπεριφορά μεταξύ της ελεύθερης βάσης και μίας νέας παρτίδας του δι-υδροχλωρικού άλατος του Compound B χρησιμοποιώντας το σύστημα BioGIT. (2) Αξιολόγηση της επαναληψιμότητας των δεδομένων BioGIT όταν χρησιμοποιείται το δι-υδροχλωρικό άλας.
Μέθοδοι: Το σύστημα BioGIT χρησιμοποιήθηκε για (1) τη μελέτη δύο δόσεων της ελεύθερης βάσης του Compound B, 400 mg και 800 mg κοκκίων, χωρίς λιπαντικό προς απαιώρηση, (2) τη μελέτη καψακίων σκληρής ζελατίνης με 800 mg του δι-υδροχλωρικού άλατος Compound B και σύγκριση με τα δεδομένα που αφορούν σε κοκκία με 800 mg της ελεύθερης βάσης, (3) σύγκριση BioGIT δεδομένων από καψάκια σκληρής ζελατίνης με 600 mg του δι-υδροχλωρικού άλατος Compound B από προηγούμενη μελέτη με δεδομένα BioGIT δι-υδροχλωρικού άλατος νέας παρτίδας του άλατος στην ίδια δόση που συλλέχθηκαν στην παρούσα μελέτη, (4) σύγκριση δεδομένων BioGIT από καψάκια σκληρής ζελατίνης με 600 mg του δι-υδροχλωρικού άλατος Compound B με δεδομένα BioGIT από 600 mg δι-υδροχλωρικού άλατος χωρίς τα καψάκια.
Αποτελέσματα: (1) Στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα, όταν χρησιμοποιήθηκε ελεύθερη βάση, οι φαινόμενες συγκεντρώσεις στο επίπεδο των 800 mg ήταν ελαφρώς πιο υπέρκορες απ’ ότι στο επίπεδο των 400 mg. (2) Στη δόση των 800 mg, ο υπερκορεσμός διατηρήθηκε για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα όταν χρησιμοποιήθηκε η ελεύθερη βάση. (3) Στη δόση των 600 mg, η νέα παρτίδα του δι-υδροχλωρικού άλατος παρουσίασε γρηγορότερη καθίζηση. (4) Με το δι-υδροχλωρικό άλας στη δόση των 600 mg, ο υπερκορεσμός επιτεύχθηκε νωρίτερα όταν δεν χρησιμοποιήθηκαν καψάκια.
Συμπεράσματα: (1) Αύξηση της δόσης της ελεύθερης βάσης του Compound B οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα του BioGIT λόγω υψηλότερων εισερχόμενων συγκεντρώσεων από το γαστρικό διαμέρισμα. (2) Ο υπερκορεσμός διατηρείται για μικρότερο χρονικό διάστημα όταν χρησιμοποιείται το άλας λόγω μικρότερου μεγέθους σωματιδίων και υψηλότερης διαλυτότητας στο γαστρικό διαμέρισμα του BioGIT σε σχέση με τη βάση, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις και γρηγορότερη καθίζηση στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα για το άλας. (3) Στην προηγούμενη παρτίδα του άλατος είναι πιθανό ένα ποσοστό του περιεχομένου να είχε μετατραπεί σε ελεύθερη βάση με αποτέλεσμα αργότερη καθίζηση και αυξημένη μεταβλητότητα. (4) Όταν το δι-υδροχλωρικό άλας χρησιμοποιείται χωρίς τα καψάκια, ο υπερκορεσμός και η καθίζηση στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα του BioGIT συμβαίνουν νωρίτερα σε σχέση με όταν χρησιμοποιείται το άλας με τα καψάκια, επειδή η απουσία του κελύφους του καψακίου οδηγεί σε γρηγορότερη διάλυση του άλατος στο γαστρικό διαμέρισμα, και συνεπώς σε υψηλότερες εισερχόμενες συγκεντρώσεις στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα.
(EL)
Aims: (1) Evaluation of differences in intraluminal behavior between the free base and a new batch of the di-hydrochloride salt of Compound B using the BioGIT system. (2) Evaluation of the reproducibility of BioGIT data when using the di-hydrochloride salt.
Methods: The BioGIT system was used for (1) investigation of two doses of Compound B-free base, 400 mg and 800 mg granules without lubricant for suspension, (2) investigation of Hard Gelatin Capsules containing 800 mg of Compound B-diHCl and evaluation vs. the BioGIT data of the 800 mg of Compound B-free base granules, (3) comparing BioGIT data of Hard Gelatin Capsules containing 600 mg of Compound B-diHCl from a previous study with BioGIT data of Compound B-diHCl of a new batch of di-HCl salt at the same dose collected from the present study, (4) comparing BioGIT data from Hard Gelatin Capsules containing 600 mg of di-hydrochloride salt of Compound B with BioGIT data of 600 mg of di-hydrochloride salt without using capsules.
Results: (1) In the duodenal compartment, when using the free base at the 800 mg dose level, concentrations were slightly more supersaturated than at the 400 mg dose level. (2) At the 800 mg dose level, supersaturation was maintained for longer period when using the free base. (3) At the 600 mg dose level, the new batch of the salt exhibited faster precipitation than the previous batch. (4) At the 600 mg dose level, the salt precipitates faster when capsules are not used.
Conclusions: (1) Increasing the dose level of Compound B-free base led to higher concentrations in the duodenal compartment of BioGIT due to higher incoming concentrations from the gastric compartment. (2) Supersaturation is maintained for shorter period when using the salt due to smaller particle size and higher solubility in the gastric compartment of BioGIT, leading to higher concentrations and faster precipitation in the duodenal compartment. (3) In the previous batch of the salt, partial disproportionation to the free base could have contributed to variable and/or decreased tendency to precipitation. (4) When di-HCl is used without the capsules, supersaturation and precipitation occurs earlier in the duodenal compartment of BioGIT, as the absence of capsule shell leads to faster dissolution of the shell in the gastric compartment, hence, to increased incoming concentrations in the duodenal compartment.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
