Στα πλαίσια της παρούσης διδακτορικής διατριβής, παρασκευάσθηκαν νέα ινδολικά,
τετραϋδροκαρβαζολικά και καρβαζολικά παράγωγα, τα οποία αξιολογήθηκαν ως προς
την εκδήλωση μελατονινεργικής δράσης. Επίσης, πραγματοποιήθηκε η
εναντιοεκλεκτική σύνθεση νέων C-4 υποκατεστημένων τετραϋδροκαρβαζολίων,
αγωνιστών της μελατονίνης στον Μel1c υποδοχέα της. Αναλυτικά, παρασκευάστηκαν
τα διμεθοξυ-υποκατεστημένα ινδολικά παράγωγα των γενικών τύπων Α1 και Β, καθώς
και τα αντίστοιχα C6-μεθοξυλιωμένα ινδόλια του τύπου Α2. Στις ενώσεις της
Σειράς Γ επιχειρήθηκε η δραστική μείωση των βαθμών ελευθερίας της φαρμακοφόρου
C3-πλευρικής αλυσίδας των παραπάνω παραγώγων του ινδολίου, μέσω της ενσωμάτωσής
της στο κορεσμένο τμήμα της σκελετικής διάταξης του τετραϋδροκαρβαζολικού
συστήματος. Με βάση το παραπάνω σκεπτικό, αλλά με στόχο, αφενός την ελεγχόμενη
αύξηση των βαθμών ελευθερίας της φαρμακοφόρου αλυσίδας και αφετέρου τη
διερεύνηση της επίδρασης της δημιουργίας ασύμμετρου κέντρου, στη
μελατονινεργική δράση, συντέθηκαν τα τετραϋδροκαρβαζολικά παράγωγα των γενικών
τύπων Δ1, Δ2 και Ε. Με στόχο τη διερεύνηση πιθανής συνέργειας στη
μελατονινεργική δράση της παρουσίας του ατόμου του χλωρίου και της πλήρους
επίπεδης διάταξης του τρικυκλικού καρβαζολικού συστήματος, παρασκευάστηκαν τα
παράγωγα του γενικού τύπου Ζ. Τέλος, για να διαπιστωθεί ο βαθμός επίδρασης στη
μελατονινεργική δράση των (-) και (+)-εναντιομερών αντιπροσωπευτικών ενώσεων
των τετραϋδροκαρβαζολικών παραγώγων, τα οποία παρασκευάστηκαν στα πλαίσια της
παρούσης διατριβής, πραγματοποιήθηκε η εναντιοεκλεκτική σύνθεση των Ν-Η
αναλόγων του γενικού τύπου Η (ενώσεις H(i) και H(ii)), καθώς και του
αντιστοίχου ρακεμικού μίγματος H(iii). Η διερεύνηση της μελατονινεργικής δράσης
των νέων ενώσεων βασίστηκε στο βαθμό συσσωμάτωσης που αυτές προκάλεσαν σε
κόκκους μελανοχρωστικής στα μελανοφόρα κύτταρα του Xenopus laevis. Η αγωνιστική
ή ανταγωνιστική δράση των νέων μορίων προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας ως ένωση
αναφοράς για τις ενώσεις αγωνιστές τη μελατονίνη και για τους ανταγωνιστές την
ένωση luzindole. Τα νέα ινδολικά παράγωγα του γενικού τύπου Β εμφανίζουν είτε
μερικώς αγωνιστική είτε πλήρως αγωνιστική δράση, ενώ τα ανάλογά τους των
γενικών τύπων Α1 και Α2 είναι ανταγωνιστές. Τα τετραϋδροκαρβαζολικά παράγωγα
Γ1, Γ2, Δ2, και Ε(i-iii) και τα καρβαζόλια Ζ(i-iii) εμφανίζουν ανταγωνιστική
δράση. Το αυτό παρατηρείται και για τα τετραϋδροκαρβαζόλια Δ1, με εξαίρεση το
βουτυραμιδο-παράγωγο Δ1(iii), το οποίο εμφανίζει αξιόλογη αγωνιστική δράση.
Τέλος, το (+)-εναντιομερές Η(ii) είναι κατά 4 φορές ισχυρότερος αγωνιστής από
το (-) -εναντιομερές Η(i), το οποίο, όμως, εμφανίζει τετραπλάσια ανταγωνιστική
δράση ως προς το (+)-εναντιομερές Η(ii).
(EL)
In the context of the present PhD thesis, new indole, tetrahydrocarbazole and
carbazole derivatives were synthesized and screened for melatoninergic action.
Moreover, new potent, optically active C-4 substituted tetrahydrocarbazoles
were prepared by employing an efficient enantioselective synthetic route. In
detail, two series of dimethoxylated indolic derivatives (A1 and B) were
synthesised, along with their C6-monomethoxylated congeners A2. In compounds of
general type C, the pharmacophoric C3-side chain of melatonin was “locked” in
space by attaching it to the saturated ring of the tetrahydrocarbazole skeletal
system. With this in view, and aiming at probing the influence of asymmetry and
increase of degrees of freedom of the side chain, on melatoninergic activity,
tetrahydrocarbazoles D1, D2 and E were also prepared. Moreover, a series of
C6-chlorinated carbazoles (Z) was synthesised in order to investigate whether,
the flat, fully aromatic carbazolic system, enhances the melatoninergic potency
with respect to the analogous tetrahydrocarbazolic ring system. Last, the
degree of influence of optical activity on the potency of tetrahydrocarbazoles
was investigated by enantioselectively synthesising the (+) and (-)-enantiomers
H(i) and H(ii); their melatoninergic activity was compared to that of the
respective racemic mixture H(iii), which was also prepared. The potency of all
new molecules, prepared in the context of this PhD thesis, was investigated by
employing the Xenopus laevis melanophore assay. The reference compound for
establishing agonist action was melatonin, whilst the antagonist activity was
compared to that of luzindole. Compounds of general type B appear as either
melatonin receptor partial agonists or full agonists. Conversely, their
congeners A1 and A2 are antagonists. The tetrahydrocarbazoles C1, C2, D2,
E(i-iii) and carbazoles Z(i-iii) are all antagonists. This is also the case for
tetrahydrocarbazoles D1, with the exception of the butyramido-analogue D1(iii),
which shows a significant agonistic activity.
The (+)-enantiomer H(ii) is 4-fold more potent than the (-)-enantiomer H(i),
which, on the other hand, is a much stronger antagonist than the (+)-enantiomer
H(ii).
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
