Τα ενθαρρυντικά φαρμακολογικά αποτελέσματα των ενώσεων που παρασκευάσαμε
στο παρελθόν οδήγησαν στο σχεδιασμό των ενώσεων της παρούσας διατριβής με
βάση το μήκος της αλυσίδας που συνδέει τον αρωματικό δακτύλιο με το αμινικό
άζωτο σε μόρια φαινυλαλκυλαμινών που εμφανίζουν συγγένεια με τους σ-υποδοχείς
και στα οποία έχει εισαχθεί ο υδρόφοβος σκελετός του αδαμαντανίου, με προοπτική
την εξαγωγή σχέσεων δομής-κυτταροστατικής δράσης στα προηγούμενα μόρια.
Συγκεκριμένα σχεδιάσθηκαν και παρασκευάσθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίες
Ενώσεων
1. 5-(1-Αδαμαντυλο)-5,5-διφαινυλοπεντυλαμίνες (1) και 6-(1-αδαμαντυλο)-6,6-
διφαινυλοεξυλαμίνες (2)
2. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζυλαμίνες (3, n=1)
3. 3. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαιναιθυλαμίνες (3, n=2)
4. γ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλαμίνες (3, n=3)
5. δ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}βουτυλαμίνες (3, n=4)
6. 4-(2-Αδαμαντυλο)ανιλίνες (4, n=0)
7. 4-(2-Αδαμαντυλο)βενζυλαμίνες (4, n=1)
8. 4-(2-Αδαμαντυλο)φαιναιθυλαμίνες (4, n=2)
9. γ-[4-(2-Αδαμαντυλο)φαινυλο]προπυλαμίνες (4, n=3)
Από τα αποτελέσματα του συνεχιζόμενου φαρμακολογικού ελέγχου των ενώσεων
της παρούσας διατριβής φαίνεται ότι τα παράγωγα 1, 2 και 3 παρουσιάζουν γενικά
αξιοσημείωτη κυτταροστατική δράση.
Η σύγκριση της κυτταροστατικής δράσης των παραγώγων 1 και 2 της παρούσας
εργασίας με εκείνη των παραγώγων III, που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν,
μπορεί να οδηγήσει στο συμπέρασμα ότι η επιμήκυνση της ανθρακικής αλυσίδας από
τέσσερα άτομα άνθρακα στις 1-αδαμαντυλοδιαρυλοβουτυλαμίνες III σε πέντε και έξι
άτομα άνθρακα για τις πεντυλαμίνες 1 και τις εξυλαμίνες 2 αντίστοιχα, δεν
προκαλεί
θεαματική μεταβολή στη δράση.
Σχετικά με τα παράγωγα 3 φαίνεται ότι οι γ-φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3)
εμφανίζονται περισσότερο δραστικές από τις βενζυλαμίνες 3 (n=1), ενώ η
δραστικότητα των φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) και των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4)
είναι υποδεέστερη. Φαίνεται λοιπόν ότι η απόσταση του αρωματικού δακτυλίου από
την κατιοντική αμινομάδα κατά τρία άτομα άνθρακα είναι η βέλτιστη για την
εμφάνιση κυτταροστατικής δράσης στο σκελετό των μορίων 3. Η σύγκριση της
κυτταροστατικής δράσης των γ-φαινυλοπροπυλαμινών 3 (n=3) και των ανιλινών I
που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν οδηγεί στο συμπέρασμα ότι τα παράγωγα 3
(n=3) είναι κάπως περισσότερο δραστικά. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τόσο
για τις ανιλίνες Ι, όσο και για τις φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3), η απόσταση
μεταξύ
του αρωματικού δακτυλίου και του καθοριστικού για τη δράση κατιοντικού αζώτου
περιλαμβάνει τρία άτομα, ένα άτομο αζώτου και δύο άτομα άνθρακα (Ν, 2C) για τις
ανιλίνες Ι και τρία άτομα άνθρακα (3C) για τις προπυλαμίνες 3 (n=3).
Ο μέχρι στιγμής αριθμός των αποτελεσμάτων από τη μελέτη για τη συγγένεια με
τους σ-υποδοχείς, ο οποίος περιορίζεται μόνο για τα παράγωγα 3 (n=3)a και 3
(n=3)c
δεν επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων. Φαίνεται πάντως ότι τα προηγούμενα
παράγωγα εμφανίζονται ως μικτοί σ1/σ2 συνδέτες.
Τέλος η in vivo μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του παραγώγου 3 (n=3)a έναντι
του παγκρεατικού καρκίνου BX-PC3 απέδειξε ότι το προηγούμενο παράγωγο είναι
αρκετά δραστικό έναντι του συγκεκριμένου όγκου και εμφανίζει τουλάχιστον
τριπλάσια δράση σε σχέση με την 5-φθοροουρακίλη.
Ο φαρμακολογικός έλεγχος για τα C2-αδαμαντανικά παράγωγα 4 βρίσκεται σε
εξέλιξη.
(EL)
This thesis is concerned with the design of new compounds, based on the results
of
the antiproliferative action of compounds previously prepared in our
laboratory(Msc
dissertation).
The encouraging pharmacologic results of the compounds that we have synthesized
in
the past led to the design of the compounds presented in this thesis, which is
based on
the length of the chain. linking the aromatic ring with the aminic nitrogen of
the
phenylalkylamine skeleton, which remotes affinity for sigma receptors; this is
enhanced by the adamantane hydrophobic moiety.
Based on the above mentioned rationale the following categories of compounds
were
synthesized:
1. 5-(1-Adamantyl)-5,5-diphenylpentylamines (1) and 6-(1-Adamantyl) 6,6-
diphenylhexylamines (2)
2. 4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]benzylamines 3(n=1)
3. 4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenethylamines 3(n=2)
4. γ-{4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenyl}propylamines 3(n=3)
5. δ-{4-[α-(1-Adamantyl)benzyl]phenyl}butilamines 3(n=4)
6. 4-(2-Adamantyl)anilines 4(n=0)
7. 4-(2-Adamantyl)benzylamines 4(n=1)
8. 4-(2-Adamantyl)phenethylamines 4(n=2)
9. γ-[4-(2-Adamantyl)phenyl]propylamines 4(n=3).
The Pharmacological screening of derivatives 1, 2 and 3 indicates a noticeable
antiproliferative action.
The comparison of the antiproliferative actions of derivatives 1 and 2 with the
derivatives III, synthesized in the past, reveals that the elongation of the
carbon chain
from 4 atoms (derivatives III) to 5 (derivatives 1) and 6 (derivatives 2) does
not alter
significantly the pharmaceutical profile.
As far as derivatives 3 is concerned, it is intriguing that γ-
phenylpropylamines 3(n=3)
show better activity than their congeners 3(n=1). Derivatives 3(n=2) and 3(n=4)
exhibit weaker action than both derivatives 3(n=3) and 3(n=1). In conclusion
when
the distance between the aromatic ring and the cationic aminic nitrogen is three
carbon atoms, the antiproliferative activity is optimum.
Comparison between derivatives 3(n=3) and derivatives I, synthesized in the
past,
leads to the conclusion that derivatives 3(n=3) are more effective. Remarkable
is the
fact that both derivatives 3(n=3) and I bear a three carbon chain, 1 Nitrogen
atom and
2 Carbon atoms for derivatives I and 3 atoms of Carbon in the case of
derivatives
3(n=3).
This far, the results from the binding studies of the new compounds with sigma
receptors are limited and refer only to derivatives 3(n=3)a and c. This do not
allow
for any reliable conclusions to be drawn. However, it seems that these
derivatives
behave as mixed σ1/σ2 ligands.
Last, in vivo studies of the anticancer activity of the derivative 3(n=3)a in
the
pancreatic cancer cell line BX-PC3 demonstrated high cytotoxicity against this
type
of cancer, which is at least three times higher than that of 5-fluorouracil.
The pharmacologic screening for the C2-adamantane derivatives 4 is still in
progress.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
